Interleucina-13 como alvo - novos dados a longo prazo disponíveis

Agora que a gama de terapêuticas sistémicas para a dermatite atópica foi alargada e que os dois anticorpos monoclonais dupilumab e tralokinumab, bem como três inibidores da Janus quinase, estão atualmente autorizados na Suíça, os dados a longo prazo sobre a eficácia e a segurança estão a tornar-se cada vez mais o foco de interesse. Há novas análises interessantes sobre este assunto. Além disso, estão agora disponíveis dados de ensaios de fase II e fase III para novas substâncias activas sistémicas.

Atualmente, a dermatite atópica (DA) é entendida como uma doença cutânea imunomediada que se baseia na inflamação do tipo 2. O desequilíbrio imunológico geneticamente determinado caracteriza-se por uma resposta TH2 aumentada e está associado à produção de citocinas inflamatórias como a IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31 [1]. [2,3]Outro fator importante no mecanismo patológico da DA é uma perturbação da barreira cutânea geneticamente determinada, desencadeada por mutações das proteínas de barreira ou estruturais, que favorece a penetração de irritantes, alergénios e micróbios na pele. Até 2017, as terapias sistémicas recomendadas nas orientações do AWMF limitavam-se aos imunossupressores convencionais, como a ciclosporina, mas, desde então, o arsenal foi felizmente muito alargado pelo lançamento no mercado de produtos biológicos imunomoduladores direccionados e de inibidores da JAK (caixa).

Citocinas Th2 como estruturas-alvo
[1,4]Para além do bloqueio específico das citocinas interleucina (IL)-4 e/ou IL-13 pelos anticorpos monoclonais dupilumab (Dupixent®) e tralokinumab (Adtralza®), estão disponíveis inibidores orais da Janus quinase (JAK) sob a forma de baricitinib (Olumiant®), abrocitinib (Cibinqo®) e upadacitinib (Rinvoq®), que visam a via de sinalização JAK-1/2 . Além disso, o lebrikizumab biológico, um anticorpo monoclonal que se liga com elevada afinidade à IL-13, impedindo assim a formação do complexo de heterodímeros IL-4Rα/IL-13Rα1 e a subsequente transmissão de sinais, foi recentemente aprovado na UE [6].

Desde a sua introdução, o dupilumab provou ser uma opção de tratamento eficaz e segura e é a única terapêutica sistémica que também está aprovada para bebés a partir dos 6 meses de idade [4]. O tralokinumab está também disponível como uma substância ativa que inibe a IL-13 isoladamente e para a qual estão agora disponíveis dados a longo prazo que demonstram um perfil de risco-benefício favorável. [4,5]Embora o tralokinumab só esteja oficialmente autorizado para adultos na Suíça, está autorizado na UE para doentes com DA com idade ≥12 anos. O lebrikizumab também inibe a IL-13 isolada e foi autorizado na UE para a indicação AD há alguns meses [6].

Tralokinumab em crianças com ≥12 anos de idade: Dados a longo prazo até 4,5 anos disponíveis

Depois de a eficácia e a segurança do tralokinumab terem sido comprovadas no estudo aleatório controlado de fase III ECZTRA 6 (NCT03526861) em doentes de 12-17 anos de idade com DA moderada a grave inadequadamente controlada até 52 semanas, Wollenberg et al. Dados a longo prazo dos participantes inscritos no estudo de extensão aberto ECZTEND (NCT03587805) [7]. Tratava-se de 127 adolescentes que foram tratados com tralokinumab durante um máximo de 2 anos (≤52 semanas no estudo principal e ≤56 semanas no ECZTEND). Os doentes foram tratados com tralokinumab 300 mg por via subcutânea (duas vezes por semana, q2w) e, opcionalmente, com corticosteróides tópicos (TCS). Na semana 56 do estudo de extensão, foram alcançados os seguintes resultados em comparação com o valor de referência do estudo principal:

O EASI-75 e o EASI-90, ou seja, uma melhoria do EASI de, pelo menos, 75 ou 90%, foram alcançados por 84,4% e 69,7%, respetivamente (mNRI: 82,8% e 66,4%)
O EASI ≤7 (sem ou apenas ligeiramente pronunciado AD) foi encontrado em 82,6% (mNRI: 81,0%) dos participantes no estudo
obtiveram um valor ≤4 (sem prurido ou com prurido ligeiro) na WP-NRS semanal (mNRI: 62,9 %),
O CDLQI ≤6 (nenhuma ou apenas uma deficiência menor) atingiu 81,6% (mNRI: 77,6%).

O perfil de segurança no estudo de extensão foi consistente com o do estudo ECZTRA 6. Em resumo, o tratamento com tralokinumab em adolescentes com DA moderada a grave resultou no controlo da doença a longo prazo durante um período de até 2 anos.

Conforme demonstrado numa análise efectuada por Reich et al. O tralokinumab provou ser bem tolerado em doentes com DA adolescentes e adultos durante um período de até 4,5 anos [8]. A análise baseia-se num conjunto de dados do período inicial de 16 semanas dos estudos principais ECZTEND e num conjunto de dados combinado dos estudos principais e do estudo de extensão subsequente. Todos os acontecimentos adversos (EA) e acontecimentos adversos de interesse especial (AESI ) relacionados com o tratamento foram registados e a proporção de doentes com EA e AESI e as taxas de incidência (IR) por 100 doentes-ano de exposição (PYE) foram calculadas.

2693 doentes com idade ≥12 anos receberam tralokinumab durante um máximo de 238,5 semanas (≈4,5 anos) com um tempo de exposição mediano de 76,5 semanas.
O tempo total de exposição foi de 5320,2 pacientes-ano. Ocorreu um EA em 2307 doentes, o que corresponde a um IR de 202,0. Destes, 97,3% eram ligeiros a moderados.
Foram notificados eventos adversos graves (SAEs) em 226 doentes, correspondendo a um IR de 4,5. Os EAG foram classificados como possivelmente ou provavelmente relacionados com o tratamento pelo investigador em 50 doentes (IR = 0,9).
O número de cancelamentos de tratamento devido a EAs foi baixo (IR = 2,8). Os EAs que levaram à interrupção do tratamento com um IR >0,1 incluíram dermatite atópica (IR = 0,5) e reacções no local da injeção (IR = 0,2).
As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram nasofaringite (IR = 18,4), infeção do trato respiratório superior (IR = 6,9), conjuntivite (IR = 5,0), reacções no local da injeção (IR = 3,6) e conjuntivite alérgica (IR = 2,7).
As taxas de AESIs (doenças oculares, infecções cutâneas que requerem tratamento sistémico, eczema herpético, doenças malignas) estavam ao nível do placebo.

Em resumo, o padrão de acontecimentos adversos no conjunto de dados combinados durante um período de até 4,5 anos foi consistente com a primeira fase de tratamento controlado por placebo e não foram detectados novos sinais de segurança.

Lebrikizumab em pessoas com ≥18 anos de idade: dados disponíveis a 1 e 2 anos

Simpson et al. relatou uma análise de dados agrupados dos estudos de Fase III Advocate 1 (NCT04146363) e ADvocate 2 (NCT04178967) [9]. As pessoas que responderam na semana 16 (EASI75 ou IGA 0/1 com melhoria ≥2 pontos) foram aleatorizadas numa proporção de 2:2:1 em três braços do estudo (lebrikizumab q2w, lebrikizumab q4w, placebo) e seguidas durante 36 semanas. Para além disso, foram analisados os dados do estudo clínico de fase III ADjoin (NCT04392154). Neste estudo, os respondedores do estudo de Fase III ADhere (NCT04250337, tratamento de indução com lebrikizumab em combinação com corticosteróides tópicos) foram novamente aleatorizados numa proporção de 2:1 e receberam lebrikizumab (LEB) de 2 em 2 ou de 4 em 4 durante 100 semanas. Para avaliar a progressão dos sintomas, foi calculada a alteração percentual média da área de superfície corporal (BSA) em relação à linha de base para o ADvocate 1&2 na semana 52 e para o ADjoin na semana 56.

No ADvocate 1&2, a BSA melhorou após 52 semanas em todos os três braços do estudo (descontinuação de LEB, LEB Q2W, LEB Q4W) na cabeça e pescoço (-74,04; -79,28 e -81,60%), nas extremidades inferiores (-68,34; -82,30 e -82,51%), nas extremidades superiores (-62,52; -78,47 e -79,43%) e no tronco (-72,01; -84,82 e -86,30%).

No ADjoin, a BSA nos dois braços de tratamento LEB q2w e LEB q4w melhorou após 56 semanas na área da cabeça e pescoço (-91,26% e -92,76% respetivamente), nas extremidades inferiores (-90,81% e -84,16% respetivamente), nas extremidades superiores (-98,36% e -92,06% respetivamente) e na área do tronco (-92,22% e -89,73% respetivamente).

Em resumo, o lebrikizumab em monoterapia e em combinação com a TCS na semana 56 reduziu a área de superfície corporal afetada e a gravidade da DA de todas as regiões corporais afectadas, incluindo a região da cabeça e do pescoço – uma área particularmente angustiante e difícil de tratar [9].

Guttman-Yassky et al. [10]resumiu os dados de eficácia e segurança de 2 anos do lebrikizumab na doença de Alzheimer. Os doentes do ADvocate1&2 que atingiram EASI 75 ou IGA 0/1 (sem medicação de resgate) na semana 16 foram novamente aleatorizados numa proporção de 2:2:1 para lebrikizumab 250 mg q2w, lebrikizumab 250 mg q4w ou placebo (descontinuação do lebrikizumab). Os doentes que tinham completado o Advocate 1&2 até à semana 52 eram elegíveis para inclusão no ADjoin. O ADjoin incluiu participantes do ADhere que tinham atingido EASI 75 ou IGA 0/1 (sem medicação de resgate) na semana 16. Estes foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para lebrikizumab 250mg q2w ou lebrikizumab 250mg q4w. Na semana 104, foram registados os seguintes resultados:

O IGA 0/1 foi retido no ADvocate1&2 por 86,4% (38 de 44) sob LEB q2w e por 76,4% (42 de 55) sob LEB q4w. Na ADhere, as taxas correspondentes foram de 83,9% (26 de 31) com LEB q2w e 78,6% (11 de 14).

O EASI 75 persistiu em 95,6% (65 de 68) sob LEB q2w e 96,3% (77 de 80) sob LEB q4w dos pacientes ADvocate1&2. Em ADhere, as taxas correspondentes foram 95,1% (39 de 41) em LEB q2w e 96,0% (24 de 25) em LEB q4w.

Durante o estudo ADjoin, 62,2% dos doentes notificaram EAs, a maioria dos quais eram ligeiros (n=84) ou moderados (n=72). Os EAs graves foram registados em 3,8% dos doentes. Foram recebidas notificações de efeitos secundários que levaram à interrupção do tratamento em 2,3% dos doentes. O perfil de segurança do LEB no ADjoin é semelhante ao observado com o ADvocate1&2 e o ADhere. Em resumo, a presente análise mostra que a eficácia do lebrikizumab foi mantida durante um período de 2 anos em ambos os braços de tratamento (250 mg de 2 em 2 semanas e de 4 em 4 semanas). O perfil de segurança do lebrikizumab no ADjoin é consistente com estudos anteriores em doentes com DA moderada a grave.

Congresso: Dermatologia compacta e prática

Literatura:

Buhl T, Werfel T: [Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe]. JDDG 2023; 21(4): 349-354.
Weidinger S, et al: Dermatite atópica. Nat Rev Dis Primers 2018; 4(1): 1.
Elias PM, Schmuth M: Barreira cutânea anormal na etiopatogénese da dermatite atópica. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9(5): 437-446.
Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 14.05.2024)
Agência Europeia de Medicamentos: Adtralza, www.ema.europa.eu,(último acesso em 14 de maio de 2024)
“Almirall recebe aprovação da Comissão Europeia para EBGLYSS® (lebrikizumab) para o tratamento da dermatite atópica moderada a grave”, Almirall 14.12.2023.
Wollenberg A, et al: Long term efficacy of tralokinumab in adolescents with moderate to severe atopic dermatitis, KoPra 2024, P043, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
Reich K, et al: Safety of tralokinumab for the treatment of atopic dermatitis in patients with up to 4.5 years of treatment: an updated integrated analysis of eight clinical trials, KoPra 2024, P042, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
Simpson E, et al: Lebrikizumab reduz a gravidade da dermatite atópica e a área de superfície corporal afetada em diferentes regiões do corpo, incluindo a área da cabeça e do pescoço, KoPra 2024, P013, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
Guttman-Yassky E, et al: Consistent efficacy and safety of lebrikizumab in patients with moderate to severe atopic dermatitis over two years, KoPra 2024, P012, JDDG 2024; 22, Issue S1: 1-40.
Moniaga CS, et al: A patologia da comichão associada à inflamação de tipo 2 na dermatite atópica. Diagnostics 2021, 11, 2090. www.mdpi.com/2075-4418/11/11/2090#,(último acesso em 14/05/2024).