Le cheratosi attiniche (AK) sono lesioni premaligne comuni nella popolazione con la pelle chiara. Negli Stati Uniti, la crioterapia è più comunemente utilizzata per trattare le singole lesioni. Esistono anche altre procedure ablative locali. Molti hanno alti tassi di recidiva e possono essere a rischio di cicatrici.
Sfondo
I trattamenti che mirano a interi settori della pelle danneggiata dal sole includono imiquimod, fluorouracile, diclofenac e terapia fotodinamica. Gli svantaggi di queste cure topiche autoapplicate sono la lunga durata del trattamento e le reazioni locali persistenti, che esercitano un’influenza negativa sull’aderenza. Gli studi preclinici dimostrano che l’ingenolo mebutato può porre rimedio a questo problema. Innesca una morte cellulare rapida e diretta e provoca risposte immunitarie mediate dall’attivazione specifica della proteina chinasi C delta. I presenti studi sono stati progettati per valutare l’efficacia e la sicurezza del gel di ingenolo mebutato.
Obiettivo dello studio
Indagare l’efficacia e la sicurezza di ingenolo mebutato rispetto al placebo.
Criteri di inclusione
- Età minima di 18 anni
- Da quattro a otto cheratosi attiniche clinicamente tipiche, visibili e discrete, su un campo contiguo di 25 cm2 su viso, cuoio capelluto, tronco o estremità.
- Le donne in età fertile dovevano utilizzare contraccettivi efficaci.
- Criteri di esclusione
- L’area target del trattamento si trova in prossimità (5 cm) di una ferita non completamente guarita, o vicino (10 cm) a un probabile carcinoma basocellulare o squamocellulare.
- Trattamento precedente con ingenol mebutate gel
- L’area target del trattamento comprende le lesioni ipertrofiche e ipercheratotiche, il cornu cutaneum o le lesioni che non hanno risposto alla precedente crioterapia ripetuta.
- Uso recente di farmaci o uso di altri trattamenti che potrebbero influenzare la valutazione dell’area target, ad esempio farmaci topici, citotossici o immunosoppressivi, abbronzanti artificiali, agenti immunomodulanti, fototerapia con UVB, retinoidi orali.
Disegno dello studio
Quattro studi multicentrici, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllati con veicolo.
Gruppi di studio
- Canale con AK sul viso o sul cuoio capelluto: trattamento autosomministrato 1 volta/die per tre giorni consecutivi con ingenolo mebutato gel (0,015%) o gel veicolo (placebo) su un’area cutanea contigua di 25 cm2. In totale hanno partecipato 547 pazienti. 277 sono stati randomizzati al gruppo ingenolo mebutato, 270 al gruppo placebo.
- Pannel con AK sul tronco o sulle estremità: trattamento autoapplicato 1×/d per due giorni consecutivi con ingenol mebutate gel (0,05%) o gel veicolo (placebo) su un’area cutanea contigua di 25 cm2. In totale hanno partecipato 458 pazienti. 226 sono stati randomizzati al gruppo ingenolo mebutato, 232 al gruppo placebo.
Metodi di misurazione
- Test di sicurezza ai giorni 3 (gruppo tronco/estremità), 4 (gruppo viso, cuoio capelluto), 8, 15, 29 e 57.
- Test di efficacia al basale e al giorno 57.
- Nei due studi che hanno analizzato le lesioni sul viso e sul cuoio capelluto, e in uno dei due studi che hanno analizzato le lesioni sul tronco e sulle estremità, i pazienti che hanno ottenuto la completa guarigione sono stati seguiti per altri 12 mesi, al fine di individuare la durata della risposta e i possibili effetti collaterali.
- L’endpoint primario di efficacia era la completa eliminazione di tutte le cheratosi attiniche clinicamente visibili nell’area di trattamento target al 57° giorno.
- L’ endpoint secondario di efficacia era la clearance parziale, definita come una riduzione delle cheratosi attiniche clinicamente visibili di ≥75% nell’area di trattamento target al 57° giorno.
- Un ulteriore endpoint secondario di efficacia era la variazione percentuale di tutte le cheratosi attiniche dall’inizio dello studio.
- Gli endpoint di sicurezza includevano gli effetti collaterali, le reazioni locali (valutate con una scala predefinita e oggettiva), la pigmentazione e la cicatrizzazione nel campo di trattamento.
Risultati
- Tutti i pazienti si sono auto-identificati come bianchi e la maggior parte aveva un tipo di pelle Fitzpatrick I o II. I gruppi di trattamento e di placebo non differivano in modo significativo per quanto riguarda la posizione geografica, l’età, il sesso, il tipo di pelle, il numero di lesioni, la presenza/assenza di precedenti tumori della pelle o l’uso/non uso di altre terapie.
- L’età media era di 65,1 anni.
- Circa la metà (44,4-53,5%) dei pazienti in tutti i gruppi di studio aveva una storia di cancro alla pelle.
- Più del 75% era già stato trattato con la crioterapia, un numero minore con imiquimod o fluorouracile topico.
- Pannel con AK sul viso o sul cuoio capelluto: tre pazienti hanno interrotto la terapia con ingenolo mebutato, uno ha avuto effetti collaterali (bruciore, dolore agli occhi, edema periorbitale). 269 dei restanti 274 pazienti hanno seguito il regime di dose di 3 giorni. Otto pazienti hanno interrotto il trattamento con placebo. Tutti i rimanenti hanno seguito il regime di dose di 3 giorni.
– Efficacia: il 42,2% dei pazienti del gruppo ingenolo mebutato ha sperimentato la completa eliminazione delle cheratosi attiniche nell’area di trattamento al giorno 57, rispetto al 3,7% del gruppo placebo (p<0,001). I valori per la clearance parziale erano 63,9% resp. 7,4% (p<0,001). Con ingenol mebutate, è stata osservata una riduzione mediana dell’83% e una riduzione mediana dello 0,5%, rispettivamente, dall’inizio del trattamento. 0% raggiunto. Nei 108 pazienti che sono stati seguiti, una media dell’87,2% di tutte le lesioni è rimasta guarita dopo 12 mesi.
– Sicurezza: la risposta cutanea locale massima riassunta è stata di 9,1±4,1 nei pazienti con ingenolo mebutato rispetto a 1,8±1,6 nel gruppo placebo. Più di due terzi (69,7%) dei pazienti trattati con ingenolo mebutato hanno avuto una risposta cutanea locale ≥3 per l’eritema, rispetto a solo il 2,2% del gruppo placebo. Una minoranza nel primo gruppo aveva un punteggio ≥3 per peeling, desquamazione, crosta, gonfiore, vescicolazione o pustolazione, erosione o ulcerazione. C’è stato un cambiamento minimo nella pigmentazione e una cicatrice minima in entrambi i gruppi di studio. Gli effetti collaterali più comuni di ingenolo mebutato sono stati dolore (13,9%), prurito (8,0%) e irritazione (1,8%) nel sito di trattamento. Non sono stati osservati effetti collaterali gravi in associazione al trattamento.Pannel con AK al tronco o alle estremità: sei pazienti hanno interrotto la terapia con ingenolo mebutato, due hanno avuto effetti collaterali (fratture cervicali ed esacerbazioni della stenosi spondiloidea, entrambi considerati non associati al trattamento). 222 dei restanti 225 pazienti hanno seguito il regime di dose di 2 giorni. Cinque pazienti hanno interrotto il trattamento con placebo. Tutti i rimanenti hanno seguito il regime di dose di 2 giorni.
- Pannel con AK al tronco o alle estremità: sei pazienti hanno interrotto la terapia con ingenolo mebutato, due hanno avuto effetti collaterali (fratture cervicali ed esacerbazioni della stenosi spondiloidea, entrambi considerati non associati al trattamento). 222 dei restanti 225 pazienti hanno seguito il regime di dose di 2 giorni. Cinque pazienti hanno interrotto il trattamento con placebo. Tutti i rimanenti hanno seguito il regime di dose di 2 giorni.
– Efficacia: il 34,1% dei pazienti del gruppo ingenolo mebutato ha sperimentato la completa eliminazione delle cheratosi attiniche nell’area di trattamento al giorno 57, rispetto al 4,7% del gruppo placebo (p<0,001). I valori per la clearance parziale erano 49,1% risp. 6,9% (p<0,001). Con ingenol mebutate, è stata raggiunta una riduzione mediana del 75% o più dall’inizio del trattamento. 0% raggiunto. Nei 38 pazienti che sono stati seguiti, una media dell’85,1% di tutte le lesioni è rimasta guarita dopo 12 mesi.
– Sicurezza: la risposta cutanea locale massima riassunta è stata di 6,8±3,5 nei pazienti con ingenolo mebutato rispetto a 1,6±1,5 nel gruppo placebo. La maggior parte dei pazienti trattati con ingenolo mebutato ha avuto una risposta cutanea locale ≥2 per eritema, desquamazione e desquamazione e ≥1 per crosta e gonfiore. Vescicolazioni o pustole di qualsiasi gravità si sono verificate nel 43,6%, erosioni o ulcerazioni nel 25,8% dei pazienti con ingenolo mebutato. C’è stato un cambiamento minimo nella pigmentazione e una cicatrice minima in entrambi i gruppi di studio. Gli effetti collaterali più comuni di ingenolo mebutato sono stati prurito (8,4%), irritazione (3,6%) e dolore (2,2%) nel sito di trattamento. Non sono stati osservati effetti collaterali gravi in relazione al trattamento.
Discussione e conclusione
Il trattamento topico della cheratosi attinica ha successo se è efficace, sicuro e comodo da usare. I presenti studi hanno dimostrato l’efficacia di ingenol mebutate alla concentrazione dello 0,015% per tre giorni consecutivi per il viso e il cuoio capelluto, e alla concentrazione dello 0,05% per due giorni consecutivi per il tronco o le estremità.
Altre procedure con diclofenac, imiquimod, fluorouracile o crioterapia sono note e utilizzate con successo da anni. L’ingenolo mebutato offre il grande vantaggio di una pari efficacia con una durata di trattamento molto breve (2 o 3 giorni). Da un lato, questo porta a risoluzioni relativamente veloci delle reazioni locali. Sul viso e sul cuoio capelluto, l’espressione massima di tali reazioni è stata osservata dopo quattro giorni, con una rapida regressione entro il 15° giorno. D’altra parte, la breve durata del trattamento determina un’aderenza molto elevata rispetto ad altre terapie topiche, alcune delle quali durano da uno a quattro mesi.
Le limitazioni dello studio sono state, in primo luogo, l’accecamento non del tutto sostenibile da parte delle reazioni locali. In secondo luogo, il trattamento è stato limitato a un’area target di 25 cm2. In terzo luogo, anche la ripetizione del trattamento e le terapie aggiuntive erano limitate. Gli studi futuri dovrebbero esaminare il beneficio di un trattamento più esteso e combinato o multiplo negli stessi siti.
Fonte: Lebwohl M, et al: Ingenol Mebutate Gel per la cheratosi attinica. N Engl J Med 2012; 366: 1010-1019.
PRATICA DERMATOLOGICA 2013; (23)6: 28-29
