In medicina, bisogna pensare alla possibilità di un effetto genetico. La familiarità può essere indicativa, ma le malattie genetiche si manifestano anche sporadicamente. Con il sequenziamento high-throughput all’avanguardia, oggi è possibile effettuare diagnosi che fino a poco tempo fa richiedevano molto tempo o non erano affatto possibili. La diagnostica genetica è importante non solo per la prevenzione mirata e la consulenza familiare, ma anche per il trattamento causale.
Le malattie possono essere determinate geneticamente. Nelle comuni malattie multifattoriali, come l’ipertensione e il diabete, gli effetti genetici sono solitamente multipli e forti solo nella somma, mentre una malattia monogenica si basa sulle mutazioni di un solo gene. Le malattie monogeniche appartengono quasi tutte alle malattie rare (prevalenza <1:2000), che sono quindi sottovalutate nella politica sanitaria e spesso non vengono curate in modo ottimale. Tuttavia, poiché esistono più di 5000 diverse malattie rare, il numero totale di persone colpite è elevato e corrisponde al numero di pazienti affetti da diabete in questo Paese.
Rivoluzione genetica in medicina
Solo di recente le malattie rare hanno iniziato a ricevere l’attenzione che meritano. La genetica sta dando un contributo decisivo con nuovi metodi. Inoltre, si possono riscontrare forti effetti genetici anche in sottogruppi di malattie comuni, come le forme familiari di cancro al seno o al colon. Inoltre, negli ultimi anni è emersa l’importanza medica delle mutazioni somatiche, come nell’ipertensione causata dall’iperaldosteronismo [1] o nei sottotipi di epilessia [2]. Anche i cambiamenti epigenetici, che non influenzano direttamente la sequenza del DNA ma la regolazione dei geni, stanno diventando sempre più importanti.
Tra i nuovi metodi di genetica, spiccano le analisi del genoma (da non confondere con i test genetici su internet o in farmacia). Sono ancora relativamente costosi, ma hanno particolare successo nel rilevamento delle malattie, nell’analisi del DNA libero da cellule circolante nel sangue – che consente una valutazione genetica dei tessuti senza biopsia diretta – e nell’esame di singole cellule di minuscoli campioni biologici. Con questi progressi, l’importanza medica della genetica sta aumentando rapidamente. I seguenti tre casi di studio lo illustreranno.
Fine di un’odissea diagnostica durata dieci anni
Un bambino era già evidente fin dalla nascita, con ipotonia muscolare e ritardo nello sviluppo. In seguito, sono state aggiunte l’epilessia e la scoliosi grave. Molteplici e costose indagini nel corso di dieci anni non hanno avuto successo.
La nostra analisi a livello genomico ha rivelato l’evidenza di una delezione de novo di ~50 geni. Poiché i casi descritti con una delezione analoga presentano sintomi simili, la diagnosi è stata fatta e l'”odissea diagnostica” della paziente è terminata.
Nuovo sottotipo di sindrome
Una ragazza alta ha avuto due sincopi che hanno preoccupato molto i suoi genitori. Sono stati riscontrati un blocco AV di primo grado e un’ampiezza della radice aortica al limite superiore della norma, ma senza una diagnosi chiara. La genetica clinica ha mostrato un habitus marfanoide senza sintomi oculari, ma con una fessura del palato molle.
L’esame dei geni noti o potenzialmente causativi dei segni clinici attuali ha rivelato l’evidenza di una mutazione TGFB3 [3]. Poiché poco dopo sono state descritte anche mutazioni TGFB3 in pazienti simili [4], nel nostro paziente è stata confermata la diagnosi di un nuovo sottotipo di sindrome di Loeys-Dietz (LDS tipo 5). Questo ha avuto una rilevanza diretta per la loro cura clinica, in quanto i pazienti con LDS sono inclini a gravi complicazioni cardiovascolari.
Un membro della famiglia avvia il chiarimento genetico
Il marito di una paziente di 46 anni con carcinoma renale bilaterale ha saputo che anche suo suocero aveva già subito un’operazione ai reni. Sebbene i medici non ci avessero pensato nonostante la bilateralità, egli sospettò una forma familiare di carcinoma renale, la sindrome autosomica dominante di Birt-Hogg-Dubé (BHD), soprattutto perché la paziente aveva cisti polmonari e il padre presentava follicoli cutanei nella zona della testa e del collo. Ci ha contattato e siamo riusciti a dimostrare una mutazione FLCN causativa della BHD nella paziente e nel padre [5]. Questo non solo ha portato alla diagnosi corretta, ma ha anche permesso di offrire un chiarimento genetico mirato alla famiglia.
Letteratura:
- Beuschlein F, et al: Mutazioni somatiche in ATP1A1 e ATP2B3 portano ad adenomi che producono aldosterone e ipertensione secondaria. Nat Genet 2013; 45: 440-444.
- Lim JS, et al: Mutazioni somatiche cerebrali in MTOR causano displasia corticale focale di tipo II che porta all’epilessia intrattabile. Nat Med 2015; 21: 395-400.
- Matyas G, et al: Mutazione de novo del dominio peptidico associato alla latenza del TGFB3 in un paziente con caratteristiche di crescita eccessiva e sindrome di Loeys-Dietz. Am J Med Genet A 2014; 164A: 2141-2143.
- Bertoli-Avella AM, et al: Mutazioni in un ligando del TGF-β, il TGFB3, causano aneurismi e dissezioni aortiche sindromiche. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1324-1336.
- Näf E, et al.: Sindrome di Birt-Hogg-Dubé: Nuova delezione frameshift FLCN nella figlia e nel padre con carcinoma a cellule renali. Fam Cancer (in corso di revisione).
PRATICA GP 2015; 10(9): 9
