La nuova tripla terapia migliora la sopravvivenza libera da progressione

Sia gli inibitori della protein-chinasi che la combinazione ipilimumab/nivolumab hanno un’efficacia migliore rispetto alle rispettive monoterapie nei pazienti con melanoma non resecabile. Questo è noto da tempo. Un nuovo approccio interessante è la triplice terapia di inibizione di BRAF/MEK e di un inibitore del checkpoint, come dimostrano i dati recentemente pubblicati dello studio IMspire150.

L’aggiunta dell’inibitore PDL1 atezolizumab alla terapia di combinazione vemurafenib/cobimetinib nella fase iniziale del trattamento ha portato a risultati migliori nei pazienti con melanoma avanzato BRAF V600E/K-mutato di nuova diagnosi in un confronto con placebo. La Prof.ssa Dr. med. Lucie Heinzerling dell’Ospedale Universitario di Erlangen (D) ha parlato di questa e di altre scoperte attuali in questo campo durante la sessione di dermato-oncologia dell’aggiornamento per 3 Paesi “Immuno-oncologics and Targeted Therapies” a Hofheim (D) [1].

Studio IMspire150: risultati promettenti

IMspire150 [2] è uno studio internazionale su 514 pazienti affetti da melanoma, randomizzati in rapporto 1:1 al braccio di trattamento con tripla terapia o alla condizione di controllo BRAF/MEK. I soggetti hanno ricevuto vemurafenib 960 mg due volte al giorno e cobitimetinib 60 mg al giorno nei giorni da 1 a 21 all’interno di un ciclo di trattamento di quattro settimane. Nella condizione di studio, atezolizumab 840 mg è stato somministrato nei giorni 1 e 15; nel braccio di controllo, i partecipanti allo studio hanno ricevuto invece un placebo. Tutti i soggetti avevano un melanoma non resecabile con mutazione BRAF V600; il 94% dei pazienti aveva metastasi. L’età media dei partecipanti allo studio era di 54 anni.

La tripla combinazione è risultata superiore in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ha portato a risposte più durature, come dimostrato dai primi risultati dello studio di fase III, presentati al meeting ^ASCO* 2020 [3] e pubblicati su Lancet [2]. La condizione atezolizumab ha ottenuto una PFS significativamente più elevata di 15,1 mesi in media, rispetto ai 10,6 mesi della condizione placebo. A 12 mesi, la PFS era del 54% rispetto al 45% nella condizione di controllo, e a 18 mesi, del 43,5% rispetto al 31,6%. In sintesi, sulla base di questa analisi intermedia, il braccio di trattamento con atezolizumab si è dimostrato superiore alla condizione di controllo.

* ASCO=Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro

Combinare i vantaggi dell’inibizione BRAF/MEK e degli inibitori del checkpoint

L’inibizione di BRAF/MEK (panoramica 1) comporta un alto tasso di risposta a breve termine, mentre gli inibitori del checkpoint (panoramica 2) hanno una risposta leggermente inferiore, ma più duratura. Combinando queste classi di farmaci, si possono compensare le rispettive limitazioni, ottenendo tassi di risposta più elevati e duraturi. Nello studio CheckMate 067 [4], il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni dei pazienti con melanoma metastatico è stato del 52% con la combinazione nivolumab più ipilimumab, del 44% con la sola terapia con nivolumab e del 26% con la monoterapia con ipilimumab. Nella coorte nivolumab/ipilimumab, il 36% dei pazienti era libero da progressione dopo 5 anni. Si tratta di dati impressionanti a lungo termine, che dimostrano che l’approvazione sul mercato degli inibitori del checkpoint ha migliorato in modo duraturo le opzioni di trattamento del melanoma. In Svizzera, i seguenti inibitori del checkpoint sono approvati per il trattamento del melanoma [5,6]: Ipiliumumab ^(Yervoy®), che appartiene al CTLA-4, e gli inibitori del PD1 nivolumab ^(Opdivo®) e pembrolizumab ^(Keytruda®). Nell’ambito delle terapie mirate, alla fine del 2019 è stata approvata in Svizzera una nuova terapia combinata BRAF/MEK inibitore per i pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600: encorafenib ^(BRAFTOVI®)/binimetinib ^(MEKTOVI®) [5,6]. L’approvazione si basa sullo studio Columbus, in cui sono stati raggiunti l’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione e diversi endpoint secondari [7]. Si trattava di uno studio di fase III in aperto, controllato attivamente, condotto su 577 pazienti con melanoma maligno localmente avanzato, non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600 (sottotipo V600 E o K) [7]. Con una PFS mediana con la terapia combinata mirata di 14,9 mesi, encorafenib più binimetinib è stato significativamente superiore alla monoterapia con vemurafenib (7,3 mesi) o encorafenib (9,6 mesi). Oltre a encorafenib/binimetinib, esistono anche dabrafenib/trametinib e vemurafenib/cobimetinib come terapie di combinazione di inibizione BRAF/MEK [1].

Ci sono anche nuove prove sul ruolo del microbioma come marcatore dell’efficacia del trattamento. L’analisi del microbioma di campioni di feci e di campioni orali di pazienti affetti da melanoma prima della terapia anti-PD1 indica che una maggiore diversità della flora intestinale è associata a una migliore risposta [11]. Ulteriori indagini sono attualmente in corso, ha detto. Oltre a prevedere la risposta al trattamento, la gestione degli effetti avversi è attualmente ancora una sfida importante. Gli inibitori del checkpoint inducono effetti collaterali in tutti i sistemi di organi [8], che vengono registrati nel Serio-Register (www.serio-registry.org). I rapporti provengono da 21 centri in 5 Paesi, tra cui CH e D [9]. L’inibizione di BRAF/MEK è anche associata a rischi di effetti collaterali; gli effetti avversi più comuni includono nausea, diarrea e vomito. Tuttavia, le reazioni cutanee indotte dagli inibitori BRAF sono risultate minori nella terapia combinata encorafenib/binimetinib rispetto alla monoterapia [10].

Fonte: FOMF 3-Country Refresher

Letteratura:

Heinzerling L: Sessione di dermato-oncologia, aggiornamento 3 Paesi “Immunoncologici e terapie mirate”, Forum per la formazione medica continua. Prof. Dr. med. Lucie Heinzerling, Hofheim (D), 19.06.2020.
Gutzmer R, et al: Atezolizumab, Vemurafenib e Cobimetinib come trattamento di prima linea per il melanoma avanzato non resecabile positivo alla mutazione BRAF V600 (IMspire150): Analisi primaria dello studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2020; 395(10240): 1835-1844.
McArthur GA, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Valutazione di atezolizumab, cobimetinib e vemurafenib in pazienti precedentemente non trattati con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF V600: risultati primari dello studio di fase 3 IMspire150. Riunione annuale virtuale AACR 2020. Astratto CT012. Presentato il 27 aprile 2020.
Larkin JMG, et al: Esiti di sopravvivenza a 5 anni dello studio CheckMate 067 di fase III della terapia di combinazione nivolumab più i-pilimumab (NIVO1IPI) nel melanoma avanzato, Annals of Oncology 2019; 30: Supplemento 5, www.annalsofoncology.org
Swissmedic, www.swissmedic.ch
Compendio svizzero dei farmaci, https://compendium.ch
Dummer R, et al: Encorafenib più binimetinib rispetto a vemurafenib o encorafenib in pazienti con melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
Direnzo D, et al. Gli inibitori del checkpoint immunitario scatenati per combattere il cancro. Il Reumatologo, 17 maggio 2017, www.the-rheumatologist.org
Hofmann L, et al: Effetti collaterali cutanei, gastrointestinali, epatici, endocrini e renali della terapia anti-PD-1. Eur J Cancer 2016; 60: 190-209.
Liszkay G, et al: Aggiornamento sulla sopravvivenza complessiva in COLUMBUS: studio randomizzato di fase III di en-corafenib (ENCO) più binimetinib (BINI) rispetto a vemurafenib (VEM) o ENCO nei pazienti con melanoma BRAF V600-mutante. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): Abstr 9512 e presentazione del poster.
Gopalakrishnan V, et al: Il microbioma intestinale modula la risposta all’immunoterapia anti-PD-1 nei pazienti con melanoma. Scienza 2018; 359(6371): 97-103.