Dopo decenni di sforzi, per la prima volta è stato possibile offrire ai pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato in KRAS G12C una terapia mirata efficace [1,2]. Nello studio pivotal, l’inibitore KRAS G12C altamente selettivo ha portato a una risposta rapida e sostenuta nei pazienti pesantemente pretrattati [2]. Anche il follow-up a 2 anni a lungo termine ha mostrato risultati promettenti [3].
Le mutazioni attivanti (KRAS)* sono le mutazioni oncogene driver più comuni nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). La più comune di queste è la mutazione KRAS G12C, rilevabile in circa il 13% di tutti gli adenocarcinomi [2]. Con l’inibitore altamente selettivo di KRAS G12C Lumykras® (Sotorasib), i pazienti adulti con NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C, che hanno avuto una progressione dopo un precedente trattamento con chemioterapia a base di platino e/o immunoterapia anti-PD-1/-PD-L1, hanno ora accesso a una terapia mirata efficace per la prima volta dopo decenni di ricerca. È ben tollerato e facile per il paziente, grazie alla somministrazione orale una volta al giorno [1].
CodeBreaK 100: risposta veloce e duratura [2]
Lo studio di fase II CodeBreaK 100, in aperto, a braccio singolo, multicentrico, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Lumykras® nei pazienti con NSCLC KRAS G12C-mutato localmente avanzato o metastatico, la cui malattia era progredita con le terapie standard. Sono stati inclusi nello studio anche i pazienti con metastasi cerebrali stabili. I pazienti hanno ricevuto una dose orale di 960 mg Lumykras® una volta al giorno fino alla progressione della malattia [2].
L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato da un comitato centrale indipendente secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1). I principali endpoint secondari erano la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la tollerabilità. Con il trattamento Lumykras®, il 37,1% dei pazienti ha avuto una risposta obiettiva (ORR; 95% CI: 28,6-46,2). I pazienti non solo hanno risposto rapidamente – in una mediana di 1,4 mesi – ma anche in modo permanente alla terapia con un DOR di una mediana di 11,1 mesi (95 % CI: 6,9 – non valutabile). Con Lumykras®, è stata misurata una diminuzione del carico tumorale nell’82,3% dei pazienti (Figura); i pazienti che hanno risposto al trattamento con Lumykras® hanno mostrato una riduzione media del tumore del 60%. Il trattamento ha raggiunto una (m)PFS mediana di 6,8 mesi (95% CI, 5,1 – 8,2) [2].
Nel follow-up a lungo termine di 2 anni di 174 pazienti della suddetta fase II e dello studio di fase I, l’ORR è aumentato al 40,7% (95% CI: 33,3 – 48,4) con un mDOR di 12,3 mesi (95% CI: 7,1-15,0). È stata raggiunta una DCR dell’83,7% (95% CI: 77,3-88,9) e la mOS è stata di 12,5 mesi (95% CI: 10,0 – 17,8). Il tasso di OS dopo il primo anno era del 50,8% (95% CI: 42,8-58,2) e il 32,5% (95% CI: 25,0-40,2) dei pazienti era ancora vivo dopo il secondo anno [3].
*KRAS=Virus del sarcoma del ratto di Kirstenoncogene omologo
Figura: Risposta al trattamento nello studio CodeBreaK 100, misurata come migliore variazione percentuale dal basale del carico tumorale in 121 pazienti valutabili. NE=non valutabile, PD=malattia progressiva, SD=malattia stabile, PR=risposta parziale, CR=risposta completa. Adattato da [2]
Profilo di tollerabilità favorevole, anche dal punto di vista del paziente. [2,4]
Il profilo di sicurezza complessivo di Lumykras® si è dimostrato ben gestibile. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si sono verificati nel 69,8% dei pazienti e sono stati principalmente lievi (≤ grado 2). Le TRAE più comuni riportate con Lumykras® sono state diarrea (32%), nausea (19%) e aumento degli enzimi epatici (15% ASAT, 15% ALT). L’interruzione del trattamento correlata al trattamento si è verificata nel 7% dei partecipanti [2]. Nel follow-up a lungo termine non sono stati registrati nuovi segnali di sicurezza [3]. La maggior parte dei partecipanti allo studio ha anche dichiarato, in un questionario sulla qualità della vita correlata alla salute, di non aver subito alcun peso dagli effetti indesiderati del trattamento Lumykras® [4].
Conclusione
Dopo oltre 40 anni di ricerca, l’approvazione di Lumykras® rende possibile per la prima volta una terapia mirata per i pazienti con NSCLC con mutazione KRAS G12C [1]. Questo dimostra risultati clinici promettenti nello studio CodeBreak100 e nel follow-up a lungo termine rispetto ai trattamenti storici nel NSCLC [2, 3, 5]. L’inibitore di KRAS G12C può ottenere una risposta rapida e sostenuta anche nei pazienti pesantemente pretrattati, oltre ad avere un profilo di sicurezza favorevole se usato per via orale [1-3].
Letteratura
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CH-510-0322-00007
Brevi informazioni tecniche Lumykras®
Contributo online dal 12.05.2022
