Il tradizionale simposio all’avanguardia della Società Svizzera di Sclerosi Multipla si è svolto per la 16esima volta a Lucerna nel gennaio 2014. Questa volta, le presentazioni degli specialisti nazionali e internazionali della SM si sono concentrate sul tema della sclerosi multipla progressiva. Come si è scoperto, ci sono ancora molte domande senza risposta su questa forma di malattia. In particolare, manca un buon modello animale che possa essere utilizzato per fare luce sull’oscurità.
Patricia Monin, Direttrice della Società Svizzera di Sclerosi Multipla, ha sottolineato la grande importanza della sclerosi multipla progressiva (SM) nelle sue osservazioni di benvenuto: “Molte delle domande che ci arrivano ogni giorno sono legate a questa forma di malattia. I pazienti sono disperati e ci chiedono se c’è una speranza per loro e se ci sarà un’opzione di trattamento per loro in futuro”. Ha quindi incoraggiato i ricercatori presenti a concentrare il loro lavoro su quest’area nei prossimi anni. L’Associazione SM sostiene diversi progetti in tutta la Svizzera che si occupano anche della SM progressiva.
Non è un buon modello animale
Come primo relatore del simposio, la patologa Prof. Dr. med. Christine Stadelmann-Nessler, Göttingen, ha affrontato il motivo per cui la ricerca sulla SM progressiva è così difficile: “Sappiamo che la fase progressiva della SM è patologicamente caratterizzata da una predominanza di lesioni inattive o cronicamente attive, da un’estesa demielinizzazione corticale, da una crescente perdita di assoni e da una disfunzione neuronale. Recentemente è stata segnalata anche una significativa infiltrazione linfocitaria meningea associata a questa fase della malattia”. Nonostante ciò, la conoscenza della patogenesi della SM progressiva rimane limitata. “Purtroppo, non esiste un modello animale adatto per studiare la demielinizzazione cronica, sia della materia bianca che della materia grigia”, ha consigliato. Gli sforzi in questo senso si sono recentemente concentrati in particolare sul modello di demielinizzazione tossica [1]. “Questo modello sarà utilizzato per studiare l’effetto della demielinizzazione prolungata o ricorrente sulla funzione assonale”, ha spiegato il Prof. Stadelmann-Nessler. Anche i modelli genetici – topi con delezione mirata dei geni rilevanti della mielina – potrebbero fornire importanti approfondimenti in futuro.
Ulteriori progressi nelle tecniche di imaging
Grazie alla sua elevata sensibilità per i cambiamenti correlati alla SM, la risonanza magnetica è un metodo consolidato per diagnosticare questa malattia o monitorarne il decorso. “Tuttavia, lo stato clinico e la progressione della disabilità nei pazienti con SM conclamata possono essere spiegati solo in misura limitata utilizzando i parametri della risonanza magnetica”, ha detto il relatore successivo, Maria A. Rocca, MD, Milano. Questo ha portato a un maggiore utilizzo di tecnologie basate sulla risonanza magnetica per valutare meglio il carico patologico dei pazienti in diversi stadi della malattia. “L’applicazione di queste tecniche ha permesso di graduare le lesioni patologiche eterogenee della SM in vivo, non solo per le lesioni focali ma anche per la materia bianca e grigia di aspetto normale”, ha spiegato il dottor Rocca. Recentemente, altri aspetti della patologia della SM sono diventati quantificabili, tra cui l’infiltrazione dei macrofagi e i depositi patologici di ferro. “Inoltre, i dati della risonanza magnetica funzionale hanno fornito approfondimenti significativi sulla riorganizzazione corticale e sul suo ruolo potenzialmente importante nel limitare le conseguenze cliniche del danno strutturale”, ha proseguito il relatore. La crescente disponibilità di scanner con campi magnetici ultra-elevati (7 Tesla o più, invece di 1,5 Tesla) consente di ottenere importanti approfondimenti sulla patogenesi della SM. I vantaggi di questa tecnica includono una migliore visualizzazione delle lesioni della materia bianca e delle loro caratteristiche morfologiche, una migliore capacità di visualizzare e localizzare le lesioni della materia grigia e la quantificazione di metaboliti specifici che possono avere un ruolo nella degenerazione assonale [2]. “Tutti questi progressi ci stanno aiutando a migliorare costantemente la nostra comprensione della sclerosi multipla, compresi i fattori associati alla progressione”, ha concluso il dottor Rocca.
Tomografia a coerenza ottica per il rilevamento oggettivo della progressione?
L’occhio è una “finestra” unica e diretta sul cervello, poiché la retina è l’unico modo per vedere direttamente i neuroni e gli assoni. La tecnica della tomografia a coerenza ottica (OCT) consente di valutare i diversi strati della retina. Axel Petzold, MD, Amsterdam, ha spiegato: “Utilizziamo questa tecnica per misurare lo spessore dei diversi strati retinici. Quindi ci sono tre possibilità: O uno strato è normale, o troppo spesso o troppo sottile”. L’accuratezza del metodo ha dimostrato di essere straordinariamente elevata [3]. “L’OCT rappresenta la tecnica più accurata che ho incontrato nel corso della mia carriera scientifica”, ha sottolineato il relatore.
L’uso dell’OCT ha permesso, tra l’altro, di rilevare l’aumento del volume maculare durante la terapia con fingolimod [4]. Gelfand et al. ha riscontrato l’edema maculare microcistico (MMO) mediante OCT in 15 dei 318 (4,7%) pazienti con SM, mentre nessun cambiamento è stato rilevato in 52 controlli sani [5]. L’MMO ha colpito principalmente lo strato nucleare interno (INL) della retina. I pazienti con SM con MMO erano più disabili (EDSS mediana 4) rispetto ai pazienti senza (EDSS mediana 2) (p=0,0002). Inoltre, i pazienti con MMO avevano un MSSS (“Multiple Sclerosis Severity Score”) più alto, una misura della progressione della malattia. Infine, le alterazioni retiniche si sono verificate più frequentemente negli occhi con precedente neurite ottica (50 vs. 27%). “Tuttavia, i risultati del lavoro di Saidha et al. mi sembrano i più importanti”, ha continuato il Dr. Petzold. “Questo gruppo è stato in grado di dimostrare con l’OCT che c’era una correlazione tra l’aumento dello spessore dell’INL e l’attività della malattia” [6]. Se questa scoperta sarà ulteriormente confermata, lo spessore dell’INL potrebbe essere utilizzato come utile predittore della progressione della malattia. Tuttavia, è anche importante ricordare che l’edema maculare microcistico non è specifico della SM, ma può verificarsi in una serie di altre condizioni.
Diversi lavori degli ultimi anni hanno anche studiato se le alterazioni retiniche riscontrate dall’OCT differiscono tra i vari sottotipi di SM. I risultati di queste indagini sono stati in gran parte negativi. Solo due studi recenti hanno dimostrato che i cambiamenti retinici sono più pronunciati nelle forme progressive di SM o negli stadi più avanzati della malattia [7, 8]. Inoltre, è stata trovata una correlazione tra la precedente neurite ottica e la gravità dei cambiamenti. Gelfand et al. ha scoperto che la perdita di assoni retinici inizia presto nel corso della SM [8]. Un documento appena pubblicato online conclude che gli strati retinici più interni (strato delle fibre nervose e delle cellule ganglionari) sono meglio conservati nella SM primaria progressiva e benigna rispetto alla SMRR [9]. Gli autori interpretano questa osservazione come una sensibilità forse limitata della retina alla neurodegenerazione e sottolineano che questo potrebbe essere importante per gli studi futuri sulla neurodegenerazione nei pazienti con SM primaria progressiva.
Unire le forze per la ricerca
Sottolineando l’importanza della forma progressiva della malattia, il Prof. Alan Thompson, MD, Londra, ha detto nell’introduzione alla sua presentazione: “Ci sono poche sfide nel campo della sclerosi multipla che hanno un effetto così tremendo sui pazienti come la progressione”. È ancora più sorprendente che fino a poco tempo fa questa forma di SM abbia ricevuto poco interesse scientifico e clinico. “Ci sono stati alcuni importanti sviluppi nella nostra comprensione della patologia della progressione, ma molte domande fondamentali rimangono senza risposta”. Pertanto, in futuro è importante rivolgersi meno all’immunosoppressione, ad esempio, e più al campo della neuroprotezione e dei meccanismi di riparazione. “Ma questo significa anche che abbiamo bisogno di disegni di studio nuovi e innovativi per raggiungere l’obiettivo in tempi più brevi e con un numero minore di pazienti”, ha indicato il Prof. Thompson. In questo contesto, di recente è stato istituito anche il Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium (MSOAC) [10]. L’obiettivo di questa organizzazione è di far progredire la ricerca sulle nuove terapie sviluppando nuovi modi di registrare gli effetti del trattamento negli studi clinici. Infine, il Prof. Thompson ha anche riferito sulla fondazione della task force internazionale “Progressive MS Alliance” (www.endprogressivems.org). Questa alleanza di diverse organizzazioni, tra cui la Federazione Internazionale della Sclerosi Multipla e varie associazioni nazionali della SM, lavora per collegare risorse ed esperti in tutto il mondo per sviluppare nuove soluzioni per combattere la SM progressiva. Anche l’identificazione di modelli sperimentali e di meccanismi patologici è una priorità assoluta.
Fonte:16° Simposio sullo stato dell’arte, Società Svizzera di Sclerosi Multipla, 11 gennaio 2014, Lucerna.
Letteratura:
- Skripuletz T, et al.: La demielinizzazione corticale è prominente nel modello murino di cuprizone ed è dipendente dal ceppo. Am J Pathol 2008; 172: 1053-1061.
- Filippi M, et al: Imaging RM ad altissimo campo nella sclerosi multipla. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 60-66.
- Balk LJ, Petzold A: Influenza della funzione di follow-up basata sul tracciamento oculare nello spessore dello strato di fibre nervose retiniche utilizzando la tomografia a coerenza ottica a dominio di Fourier. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 3045.
- Nolan R, et al: Il trattamento con fingolimod nella sclerosi multipla porta ad un aumento del volume maculare. Neurologia 2013; 80: 139-144.
- Gelfand JM, et al: L’edema maculare microcistico nella sclerosi multipla è associato alla gravità della malattia. Brain 2012; 135: 1786-1793.
- Saidha S, et al: Edema maculare microcistico, spessore dello strato nucleare interno della retina e caratteristiche della malattia nella sclerosi multipla: uno studio retrospettivo. Lancet Neurol 2012; 11: 963-972.
- Oberwahrenbrock T, et al.: Danno retinico nei sottotipi di malattia della sclerosi multipla misurato dalla tomografia a coerenza ottica ad alta risoluzione. Mult Scler Int 2012; 2012: 530305.
- Gelfand JM, et al: La perdita assonale retinica inizia presto nel corso della sclerosi multipla ed è simile tra i fenotipi progressivi. PLoS One 2012; 7: e36847.
- Balk L, et al: Eterogeneità del decorso della malattia e OCT nella sclerosi multipla. Mult Scler 2014 Jan 8. [Epub ahead of print].
- Rudick RA, et al: Consorzio per la valutazione degli esiti della sclerosi multipla: genesi e piano iniziale del progetto. Mult Scler 2014; 20: 12-17.
InFo Neurologia & Psichiatria 2014, 12(2): 32-35
