In caso di sintomi visivi o di disturbi della funzione ormonale, potrebbe essere presente un adenoma dell’ipofisi, che deve essere considerato e chiarito endocrinologicamente e mediante risonanza magnetica del cranio o della regione della sella. Questi tumori rappresentano circa il 10-15% dei tumori cerebrali primari e sono la malattia ipofisaria più comune negli adulti. Ad eccezione degli adenomi che producono prolattina, che di solito vengono trattati con agonisti della dopamina, l’estirpazione chirurgica attraverso un approccio transnasale e transfenoidale è il trattamento di prima scelta. Le procedure radioterapiche sono utilizzate soprattutto come adiuvante o per le recidive.
Gli studi autoptici mostrano tassi di prevalenza del tumore pituitario fino al 25%, il che sottolinea indirettamente il problema dei reperti pituitari eventualmente rilevati incidentalmente. Si stima che ogni anno a circa una persona su 10.000 venga diagnosticato un adenoma pituitario, con una frequenza leggermente superiore nelle donne rispetto agli uomini. Di solito si manifestano nella terza e quarta decade di vita, ma possono essere diagnosticate anche in età avanzata. La classificazione funzionale distingue gli adenomi ipofisari ormono-attivi da quelli ormono-inattivi, mentre la classificazione morfologica distingue i microadenomi (≤10 mm) dai macroadenomi (>10 mm).
Presentazione clinica
I prolattinomi sono i più frequentemente diagnosticati con circa il 40-60%. Clinicamente, si notano attraverso l’amenorrea, la galattorrea o la riduzione della libido e della potenza. Gli uomini spesso ricevono la diagnosi più tardi rispetto alle donne. I bambini hanno maggiori probabilità di presentare mal di testa, amenorrea primaria e ritardo nella crescita. In questi casi, il livello di prolattina in laboratorio è diverse volte superiore alla norma. Tuttavia, l’iperprolattinemia (di solito da due a tre volte superiore al limite superiore) può anche verificarsi a causa della compressione del peduncolo ipofisario da parte di un adenoma ormono-inattivo (iperprolattinemia concomitante o “effetto peduncolo”) o spesso ha cause non ipofisarie: Insufficienza epatica e renale, ipotiroidismo, indotto da farmaci (ad esempio, antagonisti della dopamina, estrogeni).
Gli adenomi ipofisari endocrini inattivi sono i secondi più comuni. Si tratta per lo più di macroadenomi, che diventano sintomatici a causa del loro effetto di occupazione di spazio sull’ipofisi e sulle strutture vicine. Spesso, l’espressione delle gonadotropine può essere rilevata in questi adenomi mediante l’immunoistochimica, ma di solito non è clinicamente rilevante (“secretore silenzioso”). La cefalea, i deficit del campo visivo (classica emianopsia bitemporale) e l’adynamia dovuta all’insufficienza ipofisaria sono i sintomi più comuni quando viene diagnosticato un adenoma ormono-inattivo. I tumori di grandi dimensioni sfondano il diaframma sellae e possono anche portare all’ostruzione del forame Monroi e questo, a sua volta, all’idrocefalo. L’infiltrazione del seno cavernoso può anche causare deficit dei nervi cranici, come la visione doppia o la ptosi, oltre al dolore facciale (sindrome del seno cavernoso). Se il lobo temporale è invaso, possono verificarsi crisi epilettiche complesse parziali e problemi di memoria. L’apoplessia ipofisaria (Fig. 1) è di solito un’indicazione urgente per l’intervento chirurgico ed è tipicamente sintomatica con cefalea e disturbi visivi, oltre a possibili disturbi della coscienza (come conseguenza dell’insufficienza ipofisaria e/o dei disturbi elettrolitici). L’insufficienza del lobo pituitario posteriore con diabete insipido è relativamente rara e si presenta più comunemente con tumori soprasellari e ipotalamici.
Circa il 30% di tutti gli adenomi ipofisari ormonali secernono GH (“ormone della crescita” = somatotropina), per lo più macroadenomi. Clinicamente, si presentano con gigantismo negli adolescenti e acromegalia negli adulti. I segni dell’acromegalia includono l’ingrossamento dell’acra, il gonfiore dei tessuti molli, l’iperidrosi, la macroglossia, il prognatismo, il dolore alla pressione retroorbitale, la sindrome del tunnel carpale e lo sviluppo di una sindrome metabolica con diabete e ipertensione arteriosa. Anche altri tumori non ipofisari possono secernere GH o GHRH e quindi portare all’acromegalia. Poiché il GH è secreto in modo pulsatile, la determinazione dell’IGF1 (somatomedina) è praticata a livello diagnostico. La determinazione ripetuta del GH dopo l’ingestione di glucosio orale (test di tolleranza al glucosio orale) conferma la diagnosi se non è possibile ottenere la soppressione del GH.
Gli adenomi ipofisari secernenti ACTH rappresentano il 15-25% di tutti i tumori ormonali. Circa l’80% di tutte le sindromi di Cushing sono ACTH-dipendenti (malattia di Cushing) , e l’85% di questi casi è dovuto a un microadenoma dell’ipofisi (mentre circa il 15% è dovuto a un tumore ectopico che produce ACTH). I sintomi clinici sono l’aumento di peso, l’obesità troncale, il collo di bufalo, l’acne, le strie distensae, l’irsutismo, l’osteoporosi, l’ipertensione, il diabete mellito, i disturbi della funzione sessuale e la depressione. La conferma di laboratorio della diagnosi può diventare molto complessa. Sono necessari la determinazione del cortisolo nel siero e nelle urine delle 24 ore e i test di soppressione funzionale (desametasone, CRH). Raramente, quando un microadenoma non può essere visualizzato in modo affidabile con la risonanza magnetica, è necessaria la misurazione dell’ACTH mediante cateterismo superselettivo nel seno petroso inferiore. Effettuiamo il cateterismo anche se siamo sicuri della presenza di un microadenoma, perché in circa il 10% dei casi può essere presente un incidentaloma.
Raramente, il coinvolgimento dello spazio ipofisario ipertrofico è associato a un’eccessiva produzione di ACTH dopo la surrenalectomia totale (per il trattamento della sindrome di Cushing di origine extra-ipofisaria). Questa complicazione è nota come sindrome di Nelson ed è causata dalla mancanza di feedback negativo del cortisolo.
Gli adenomi che producono gonadotropine possono portare alla pubertas precox o all’amenorrea primaria nei bambini. Tuttavia, questi tumori sono molto rari, così come gli adenomi che producono TSH.
Chiarimenti preoperatori
Una valutazione endocrinologica differenziata deve essere effettuata prima dell’intervento. Potrebbe essere necessario sostituire gli ormoni prima dell’intervento. La risonanza magnetica della regione della sella è l’imaging di scelta. La ponderazione T1 in tutti e tre i piani con e senza agente di contrasto deve essere inclusa. Se si sospetta un microadenoma ormonale, ma l’adenoma non è visibile nella risonanza magnetica primaria, è consigliabile ridurre il dosaggio del mezzo di contrasto o eseguire una risonanza magnetica dinamica dopo l’iniezione del mezzo di contrasto. Sono utili anche una sequenza T2 e un’angio-RM. La chiara identificazione delle strutture adiacenti alla sella (seno cavernoso, chiasma, vasi) è di enorme importanza. Spesso è utile anche una tomografia computerizzata, in quanto le strutture ossee della cavità nasale e del seno sfenoide possono essere identificate meglio. È consigliabile avere un set di dati 3D ricavato da un’immagine sezionale, in modo da poter utilizzare la neuronavigazione. Se è presente un’estensione soprasellare, è necessario effettuare prima dell’intervento un chiarimento oftalmologico attraverso l’acuità visiva e la determinazione del campo visivo. Inoltre, le condizioni generali del paziente devono ovviamente essere valutate dal punto di vista anestesiologico.
Terapia
Se c’è ipopituitarismo, secrezione ormonale, deficit del campo visivo o crescita tumorale documentata, è indicato il trattamento dell’adenoma pituitario. Se gli adenomi ipofisari vengono scoperti per caso durante un esame di risonanza magnetica, i cosiddetti incidentalomi, vengono ulteriormente chiariti dal punto di vista endocrinologico. Se sono inattivi dal punto di vista ormonale e non c’è un effetto di occupazione dello spazio, possono essere ulteriormente monitorati con esami di risonanza magnetica, ad esempio dopo uno, due e cinque anni se sono stazionari. A seconda della letteratura, si può prevedere una crescita tumorale in circa il 10% dei microadenomi e in circa il 25% dei macroadenomi.
I prolattinomi vengono trattati principalmente con bromocriptina o cabergolina. L’obiettivo è una mestruazione regolare e una libido normale. La normalizzazione del livello di prolattina non può essere raggiunta con i farmaci in tutti i casi. Un tentativo di interruzione può essere fatto dopo due-cinque anni, a seconda delle dimensioni del tumore. Se la terapia farmacologica non funziona o non è tollerata, c’è un’indicazione per l’intervento chirurgico. Si tratta di una buona alternativa terapeutica, soprattutto per i microprolattinomi, perché si può ottenere una remissione a lungo termine in >l’80% dei casi. Se si verifica un’emorragia del liquido cerebrospinale (CSF) durante la regressione del tumore con la terapia farmacologica, c’è anche un’indicazione per l’intervento chirurgico.
Sebbene siano state riportate anche terapie farmacologiche equivalenti per gli adenomi secernenti GH, la chirurgia è il trattamento di prima scelta per questi e per tutti gli altri adenomi.
Tecnologia chirurgica
Se il tumore è molto soprasellare e anche asimmetrico, a volte deve essere rimosso con una craniotomia. Tuttavia, circa il 90% degli adenomi pituitari può essere operato attraverso un approccio transnasale-transsfenoidale (Fig. 2). A seconda delle condizioni anatomiche e delle preferenze del chirurgo, si sceglie un’incisione mucosa nel vestibolo nasale, sottolabialmente o direttamente sullo sfenoide, per aprire infine la cavità sfenoidale nella linea mediana dopo aver inserito uno speculum. In questo caso, la mucosa viene completamente rimossa e la sella può essere vista dal planum sphenoidale al clivus. L’obiettivo è quello di resecare il tumore nel modo più radicale possibile, risparmiando l’ipofisi normale. Se l’adenoma cresce in modo invasivo nel seno cavernoso, di solito alcune parti del tumore devono essere lasciate in sede. Se il liquido cerebrospinale fluisce intraoperatoriamente, è necessaria una ricostruzione impermeabile del pavimento della sella.
Sempre più centri utilizzano l’endoscopio per la resezione degli adenomi ipofisari, spesso in collaborazione con i colleghi otorinolaringoiatri che eseguono l’approccio. La visualizzazione nell’area della sella è migliore con la tecnica endoscopica rispetto alla microchirurgia. Tuttavia, nessuno studio è ancora riuscito a dimostrare che il tasso di resezione è più alto con la tecnica endoscopica. La morbilità nasale, cioè la formazione di crosticine, lo scarico, la comparsa di sinusite, è paragonabile con entrambe le tecniche. Secondo alcuni studi, l’uso della risonanza magnetica intraoperatoria aumenta il tasso di resezione, ma questa tecnologia non è ancora diventata uno standard generalmente accettato.
In definitiva, le dimensioni, l’estensione e l’invasività dell’adenoma, nonché l’esperienza del chirurgo, determinano la resezione e il tasso di complicanze. Il tasso di complicanze della chirurgia transfenoidale è relativamente basso (1-5%). Le meningiti e le fistole del liquido cerebrospinale sono quasi senza eccezione facilmente gestibili. Come il tasso di mortalità per l’intervento, la probabilità di complicazioni gravi, come l’emorragia secondaria che porta a una riduzione della vista o alla cecità, è molto inferiore all’uno per cento.
Controllo postoperatorio
Nel post-operatorio, si deve prestare attenzione all’equilibrio dei liquidi, agli elettroliti e al peso corporeo. Il diabete insipido nella carenza di ADH e/o l’iponatriemia nel contesto della sovrapproduzione di ADH (SIADH) possono verificarsi temporaneamente. Se nel post-operatorio si verifica un’insufficienza ipofisaria (in circa il 10% dei casi), gli ormoni corrispondenti devono essere sostituiti. In caso di deficit di ACTH, il paziente riceve una terapia con idrocortisone, fissa o su richiesta a seconda del livello di cortisolo, oltre a una scheda di emergenza (“profilassi da stress”). Il work-up patologico deve includere un’analisi immunoistochimica e l’indice di proliferazione. Dopo la dimissione, i pazienti vengono seguiti con l’endocrinologia e la diagnostica per immagini secondo lo schema.
Radioterapia
In questo caso, sono disponibili come opzioni la radiochirurgia stereotassica (irradiazione singola, ad alto dosaggio e ad alta precisione = Radiochirurgia Stereotassica, SRS) e la radioterapia frazionata (RT). Gli studi hanno testato la SRS come opzione di trattamento primario. La remissione endocrinologica o il controllo della crescita possono verificarsi anche in questo caso – ma i dati al riguardo sono molto diversi. Raccomandiamo la SRS come trattamento adiuvante per gli adenomi residui sintomatici o progressivi. La condizione per l’applicazione di questa strategia è la presenza di un tumore ben definito con un volume il più piccolo possibile. Per le lesioni più grandi e/o meno ben delimitate, si raccomanda maggiormente la radioterapia frazionata. Dopo la radioterapia, molto spesso ci si aspetta una perdita graduale della funzione ipofisaria anteriore.
Ringraziamo la Prof. Dr. med. Mjriam Christ-Crain per la sua revisione critica del manoscritto.
Ulteriori letture:
- Buchfelder M, Schlaffer S: Trattamento chirurgico dei tumori ipofisari. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009 Oct; 23(5): 677-692.
- Molitch ME: Tumori ipofisari: incidentalomi ipofisari. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009 Oct; 23(5): 667-675.
- Jagannathan J, et al: Tumori cerebrali benigni: tumori sellari/parasellari. Neurol Clin 2007 Nov; 25(4): 1231-1249.
InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(7): 14-17
