Il trattamento standard per il carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi consiste in una chirurgia citoriduttiva seguita da una chemioterapia a base di platino con o senza bevacizumab. La terapia di mantenimento con inibitori PARP e olaparib-bevacizumab ha recentemente dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione nella terapia di prima linea.
Il cancro ovarico (OC) è stato responsabile di 313.959 nuovi casi e 207.252 decessi in tutto il mondo nel 2020. La diagnosi tardiva con malattia avanzata spiega in parte l’aumento della mortalità. Il trattamento standard per l’OC avanzato di nuova diagnosi prevede la chirurgia citoriduttiva seguita dalla chemioterapia a base di platino. Purtroppo, la maggior parte dei pazienti con malattia avanzata ha una ricaduta entro tre anni dal trattamento standard primario. L’introduzione di terapie mirate, compresi gli agenti contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) (bevacizumab) e gli inibitori della poliadenosina difosfato (ADP)-ribosio polimerasi (PARP) (olaparib, niraparib), ha ampliato le opzioni di trattamento oltre la chemioterapia. Recenti studi di Fase III che hanno esaminato gli inibitori PARP e la combinazione di olaparib-bevacizumab come terapia di mantenimento nelle pazienti di nuova diagnosi che hanno risposto alla chemioterapia a base di platino, hanno mostrato benefici significativi in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS). Le analisi a lungo termine hanno dimostrato che i benefici sulla sopravvivenza sono persistenti. Sebbene la disponibilità di più opzioni terapeutiche possa migliorare la gestione dell’OC, le decisioni terapeutiche stanno diventando sempre più complesse per i medici e alcuni aspetti pratici della terapia di mantenimento sono ancora poco definiti. Per questo motivo, un gruppo di oncologi ginecologi ha sviluppato raccomandazioni pratiche per la scelta della terapia di mantenimento.
Risolvere l’eterogeneità nella gestione del trattamento
Sulla base delle prove pubblicate e dell’esperienza pratica, il gruppo scientifico ha identificato le seguenti aree come rilevanti per la discussione della terapia di mantenimento:
- Uso dei biomarcatori nella pratica clinica
- Caratteristiche chirurgiche (tempi e risultati)
- Selezione dei pazienti da trattare con bevacizumab
- Definizione di risposta al trattamento
- Tossicità e controindicazioni
- Evidenza di effetti sinergici con la combinazione di bevacizumab più inibitore PARP.
È stato condotto uno studio Delphi modificato per raggiungere un consenso su una serie di affermazioni relative alle sei aree. Un totale di 27 affermazioni di 22 oncologi ginecologi di tutta Italia sono state valutate utilizzando una scala a 9 punti. Il consenso è stato definito come un accordo ≥80% con una dichiarazione. L’obiettivo primario dello studio era quello di utilizzare un metodo Delphi per stabilire un consenso sull’eterogeneità della pratica clinica nell’OC avanzato e sul ruolo dei fattori chiave nel processo decisionale per la terapia di mantenimento di prima linea.
I biomarcatori nella pratica clinica quotidiana
L’indagine sui biomarcatori tumorali è di importanza cruciale per decidere la terapia di mantenimento nei tumori OC avanzati. Le proteine codificate da BRCA1/2 sono attori chiave nella riparazione della ricombinazione omologa (HRR) e la carenza di HRR nell’OC causata da mutazioni BRCA è ben caratterizzata. Le mutazioni BRCA sono i biomarcatori più importanti per la pianificazione del trattamento, quindi lo stato BRCA dovrebbe essere testato all’inizio del processo di trattamento. La mancanza di ricombinazione omologa (HRD) si riscontra in circa il 50% dei tumori OC di alto grado al momento della diagnosi. La HRD è definita dalla presenza di mutazioni BRCA o dall’instabilità genomica, che è determinata dal verificarsi di perdita di eterozigosi, squilibrio telomerico allelico e transizioni di stato su larga scala nel genoma. Il fenotipo HRD è un importante target terapeutico potenziale, come dimostra l’elevata sensibilità alla chemioterapia a base di platino e agli inibitori PARP. L’importanza clinica delle mutazioni nei geni diversi da BRCA, che sono coinvolti nell’HRR, non è ancora stata chiarita in modo definitivo.
Il tipo di intervento ha un impatto sulla terapia di mantenimento
Il tipo di intervento chirurgico eseguito e i suoi risultati devono essere presi in considerazione quando si sceglie la terapia di mantenimento. Gli studi hanno dimostrato benefici simili in termini di PFS e OS per la chirurgia di debulking primaria (PDS) e per la chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia di debulking di intervallo (IDS).
Selezione del paziente
Bevacizumab è stata la prima terapia mirata ad essere testata per il trattamento del tumore al seno avanzato di nuova diagnosi. In base ai risultati degli studi GOG-218 e ICON-7, bevacizumab in combinazione con carboplatino e paclitaxel, seguito da una terapia di mantenimento con bevacizumab da solo, è approvato per i tumori OC avanzati dopo PDS. Tuttavia, attualmente non esistono biomarcatori convalidati per identificare i pazienti che possono beneficiare del bevacizumab. Le analisi di sottogruppo pianificate dello studio ICON-7 hanno mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale con l’aggiunta di bevacizumab nei pazienti ad alto rischio di progressione (pazienti con malattia in stadio IV, in stadio III non resecabile o con debulking subottimale (>1 cm) in stadio III).
Nella ricerca in corso di biomarcatori per la selezione di bevacizumab, la costante di velocità di eliminazione di CA-125 K (KELIM), un parametro cinetico modellato della clearance di CA-125 durante la terapia sistemica, è interessante come misura della chemioresistenza dei tumori. Recentemente, nell’ambito dello studio GOG-0218, è stato condotto uno studio di convalida sulla capacità di KELIM di prevedere il beneficio di sopravvivenza del bevacizumab. Lo studio ha dimostrato che nei pazienti con malattia ad alto rischio, quelli con un KELIM sfavorevole (punteggio <1) hanno un vantaggio in termini di sopravvivenza quando bevacizumab viene utilizzato in aggiunta alla chemioterapia.
Risposta terapeutica pionieristica
La risposta alla chemioterapia contenente platino potrebbe essere un parametro da considerare per decidere la terapia di mantenimento. Occorre quindi impegnarsi per definire una risposta “buona/ottimale” alla chemioterapia precoce. Nei pazienti trattati con la PDS, la risposta alla chemioterapia può essere confermata solo in presenza di una Malattia residua lorda (GRD), con l’assenza di malattia rilevabile radiologicamente e un punteggio KELIM favorevole calcolato nei primi 100 giorni di chemioterapia che indica una risposta ottimale al trattamento. Nei pazienti trattati con IDS dopo NACT, la risposta alla chemioterapia deve essere valutata utilizzando il punteggio di risposta alla chemioterapia (CRS), il punteggio KELIM calcolato nei primi 100 giorni di chemioterapia e la completezza della resezione dopo IDS.
Sfruttare gli effetti di sinergia
La combinazione di agenti anti-VEGF con inibitori PARP, due terapie mirate che agiscono attraverso meccanismi diversi, può potenziare l’attività antitumorale. Gli studi preclinici hanno suggerito vari meccanismi che possono portare a effetti sinergici. Per esempio, il trattamento anti-VEGF è stato associato all’ipossia nel microambiente tumorale, che a sua volta può indurre difetti HRR che in ultima analisi potenziano l’attività degli inibitori PARP. Tuttavia, mancano ancora prove affidabili a sostegno di questa affermazione.
Algoritmo per la terapia di mantenimento
In base alla loro anamnesi chirurgica, si distinguono due tipi di pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi: le pazienti che sono state sottoposte a PDS e le pazienti che sono state sottoposte a IDS seguita da NACT. In entrambi gli algoritmi, la valutazione della risposta alla chemioterapia svolge un ruolo centrale nel processo decisionale, insieme allo stato di mutazione BRCA e allo stato HRD; il test dei biomarcatori dovrebbe essere eseguito al momento della diagnosi (Fig. 1).
Messaggi da portare a casa
- Il rischio di progressione precoce della malattia, lo stato BRCA/HRD e la chemiosensibilità del tumore sono fattori importanti per la selezione della terapia di mantenimento.
- Lo stato BRCA/HRD deve essere analizzato in anticipo nelle pazienti con OC avanzato con istologia di alto grado, non mucinosa.
- Gli inibitori PARP come monoterapia o in combinazione con bevacizumab sono opzioni preziose per le pazienti con mutazioni BRCA.
- Nei pazienti senza mutazioni BRCA, la combinazione di olaparib più bevacizumab deve essere utilizzata solo nei pazienti con stato HRD-positivo; niraparib può essere utilizzato indipendentemente dallo stato del biomarcatore.
Fonte:
- Colombo N, Gadducci A, Landoni F, et al: Dichiarazioni di consenso e algoritmo di trattamento per guidare i medici nella selezione della terapia di mantenimento per le pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi: risultati di uno studio Delphi. Oncologia Ginecologica 2023; 175: 182-189.
Ulteriori letture:
- You B, Pérez-Fidalgo A, Schmalfeldt B, et al: Determinanti del processo decisionale relativo alla terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico epiteliale avanzato: uno studio Delphi europeo per trovare il consenso. Poster 219. poster presentato alla 24th Congresso annuale europeo di oncologia ginecologica (ESGO), Istanbul, Turchia, 28 settembre – 1 ottobre 2023.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2024; 12(1): 36-37
