Le attuali opzioni terapeutiche

L’eterogeneità dell’artrite psoriasica (PsA) suggerisce un elevato numero di manifestazioni non diagnosticate. La guida è fornita dai criteri di classificazione CASPAR. I concetti di terapia dovrebbero essere multimodali – supportati da un ampio spettro di farmaci, qui sistematizzati.

L’artrite psoriasica (PsA) è una malattia reumatica infiammatoria che colpisce uomini e donne in proporzioni uguali (1:1) e presenta decorsi eterogenei [1]. La PsA era considerata la “sorellastra” dell’artrite reumatoide (RA), ma ora la patogenesi e le citochine proinfiammatorie coinvolte (fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), interleuchina (IL)-12/23, interleuchina (IL)-17, fosfodiesterasi (PDE)-4) suggeriscono un legame più stretto con le spondiloartriti sieronegative e le sindromi autoinfiammatorie [1].

I dati di precedenti studi epidemiologici hanno suggerito che la PsA si manifesta nel 7-20% dei pazienti con psoriasi vulgaris (PsO) [2]. Dati più recenti ipotizzano una maggiore prevalenza di infezione articolare (circa il 30%) e sottolineano che, a causa dell’eterogeneità della malattia, esiste un elevato numero di manifestazioni non diagnosticate [2]. Di conseguenza, una buona collaborazione interdisciplinare tra dermatologi e reumatologi è fondamentale. Procedure di screening adeguate, ad esempio tramite questionari standardizzati e consultazioni congiunte, sono importanti per garantire una diagnosi precoce e l’inizio della terapia.

Fenotipi di PsA

Moll e Wright hanno descritto cinque sottotipi di PsA a seconda della loro manifestazione dominante [3]. Hanno distinto tra una forma simmetrica, che assomiglia alla RA, e forme oligoarticolari, che si presentano in modo asimmetrico con o senza coinvolgimento assiale. Esistono anche forme mono o oligoarticolari di progressione, che assomigliano all’artrite urica con coinvolgimento dell’alluce o delle grandi articolazioni (ginocchio, OSG), nonché forme simili all’artrosi, che colpiscono in particolare le articolazioni interfalangee distali (DIP).

I criteri di classificazione CASPAR (Tab. 1) e i criteri di classificazione ASAS per la spondiloartrite periferica (Tab.  2 ), concepiti principalmente per gli studi clinici, forniscono una guida alla diagnosi della PsA.

Decisivo per la terapia della PsA è, oltre all’estensione e alla forma della psoriasi, il modello di coinvolgimento articolare (assiale, periferico), nonché l’entesite (fig. 1) e la dattilite (fig. 2) che si verificano tipicamente nella PsA, ed eventualmente anche altre manifestazioni extra-articolari come l’uveite.

Le attuali opzioni terapeutiche per le diverse forme di PsA

La terapia dell’artrite psoriasica si basa sulle attuali linee guida della Lega Europea contro il Reumatismo [4] (EULAR) e sulle linee guida del gruppo di esperti congiunto per PsO e PsA: Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA).

L’obiettivo della terapia dovrebbe essere la remissione clinica e di laboratorio della malattia entro tre-sei mesi, anche se i punteggi di attività per la PsA sono spesso più difficili da applicare rispetto alla RA [6].

In linea di principio, la sintomatologia principale è decisiva per la scelta dell’agente terapeutico. I decorsi lievi con artralgie intermittenti e/o artriti che interessano solo alcune articolazioni possono essere trattati con successo con FANS e iniezioni aggiuntive di glucocorticoidi intra-articolari [4,5]. L’infiltrazione locale di glucocorticoidi può anche essere provata prima per l’infiammazione periarticolare delle articolazioni delle dita delle mani o dei piedi (dattilite). In caso di oligo- o poliartrite e/o dattilite persistente, nonché in caso di fattori prognostici sfavorevoli, in particolare di cambiamenti strutturali già rilevabili radiologicamente, la terapia di base convenzionale (cDMARDs, ad esempio MTX, leflunomide, salazopirina) è la terapia di scelta [4]. Purtroppo, il livello di evidenza per la terapia con i cDMARDs si basa su dati scarsi e mancano studi controllati randomizzati di grandi dimensioni che dimostrino i benefici dei cDMARDs.

Se sono colpite la pelle e le articolazioni, il metotrexato (MTX) viene solitamente utilizzato come agente terapeutico iniziale in una dose di 15 mg/settimana s.c. [4,5]. Questo si basa su una buona esperienza clinica e su un alto tasso di aderenza. In caso di adeguata sostituzione dell’acido folico e con una buona tolleranza, è possibile un aumento della dose fino a 25 mg/settimana, a seconda dell’attività dell’artrite periferica e dell’estensione della psoriasi [4,5].

Uno studio ha dimostrato che il 22% dei pazienti in trattamento con MTX ha raggiunto una bassa attività di malattia dopo tre mesi [7], mentre uno studio precedente non ha mostrato alcun effetto chiaro sull’artrite periferica [8]. È improbabile che il coinvolgimento assiale sia influenzato dalla MTX. Se l’interessamento articolare periferico è predominante ed è presente un’intolleranza al MTX, si possono utilizzare in alternativa la leflunomide o la sulfasalazina, che però, a differenza del MTX, hanno scarso effetto sull’interessamento cutaneo [4,5].

In caso di fallimento di un cDMARD, è stata dimostrata l’efficacia sia per la PsO che per la PsA di tutti e cinque i bloccanti del TNF-α approvati: Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab. Etanercept mostra una risposta inferiore o ritardata per quanto riguarda la PsO rispetto agli altri [4,5]. Inoltre, gli inibitori del TNF-α sono raccomandati dall’EULAR come trattamenti di prima linea per l’entesite e l’interessamento assiale refrattari ai FANS [4], in quanto i cDMARD mancano di efficacia su questi fenotipi di PsA e i dati di sicurezza disponibili provenienti da registri internazionali sono più ampi di quelli sulle nuove classi di agenti.

Nuovi bersagli nella PsA

Particolarmente importante è il DMARD sintetico mirato (ts) apremilast, un inibitore della PDE-4 che viene utilizzato dopo il fallimento del MTX nei casi di moderata attività della malattia e soprattutto nei casi di controindicazioni alla terapia biologica (comorbidità, rischio di infezione) [9]. Negli studi attuali, è stato dimostrato un effetto moderato sulla pelle, sulle infezioni articolari e sull’entesite, con un buon profilo di sicurezza e la somministrazione perorale [9]. Questo rende apremilast una terapia di base efficace dopo i cDMARD e prima dei biologici.

Infine, il blocco dell’IL-12/23 e dell’IL-17 sono bersagli cruciali e potenti per inibire l’attività infiammatoria della PsA, soprattutto per quanto riguarda l’entesite e, per l’IL-17, anche il coinvolgimento assiale.

L’inibitore dell’IL-12/23 ustekinumab è ben efficace sia nella psoriasi cutanea che nella PsA attiva non responsiva ai cDMARD [10]. Una recente analisi ha persino dimostrato la superiorità di ustekinumab rispetto ad adalimumab nel trattamento dell’entesite [11].

L’inibitore dell’IL-17 secukinumab ha inoltre un buon effetto sul coinvolgimento assiale nella PsA e può essere avviato in alternativa in caso di fallimento del bloccante del TNF-α per modificare la modalità d’azione [12]. Secondo le raccomandazioni GRAPPA, a differenza delle raccomandazioni EULAR, questi farmaci possono essere utilizzati in modo equivalente ai bloccanti del TNF-α in una forma attiva di PsA dopo il fallimento dei cDMARD e nell’entesite refrattaria alle misure locali e ai FANS [5]. Nella pratica clinica, sono più spesso considerati come biologici di seconda linea quando il trattamento con i bloccanti del TNF-α è fallito e la modifica della modalità d’azione promette un successo.

Osservazioni conclusive

Oggi abbiamo accesso a un’ampia gamma di farmaci per il trattamento della PsA e possiamo ottimizzare gli esiti clinici e definiti dal paziente (qualità della vita, dolore, affaticamento [Fatigue]) attraverso l’uso mirato di queste sostanze.

Per la PsA è necessario un concetto di terapia multimodale, al fine di identificare le potenziali comorbidità (sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, depressione) in una fase precoce e migliorare l’esito a lungo termine (capacità lavorativa, mortalità).

Altri pilastri importanti della terapia per mantenere e migliorare la funzionalità dell’articolazione sono i trattamenti regolari di fisioterapia e terapia occupazionale, nonché l’istruzione sulla protezione dell’articolazione e l’educazione del paziente, che aiuta a educare i pazienti sulla loro condizione e sulla loro autoresponsabilità.
Infine, una parte cruciale di un concetto di terapia completa è lo scambio interdisciplinare tra i dermatologi e i reumatologi curanti.

Messaggi da portare a casa

• La diagnosi e il trattamento precoce dell’artrite psoriasica (PsA) sono fondamentali per l’esito clinico e funzionale.
• La terapia della PsA dipende dalla rispettiva forma di manifestazione e dall’attività della malattia.
• I bloccanti del TNF-α continuano ad essere molto apprezzati nel trattamento delle forme attive di PsA.
• Nuovi bersagli promettenti nella terapia della PsA sono IL-12/23, IL-17 e PDE-4.

Letteratura:

1. Ritchlin CT, et al: Artrite psoriasica, articolo di revisione. N Engl J Med 2017; 376: 957-970.
2. Eder L, et al: L’incidenza e i fattori di rischio per l’artrite psoriasica nei pazienti con psoriasi: uno studio di coorte prospettico. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 915-923.
3. Moll JM, Wright V: Artrite psoriasica. Semin Arthritis Rheum 1973; 3: 55-78.
4. Gossec L, et al: Raccomandazioni della Lega Europea contro il Reumatismo (EULAR) per la gestione dell’artrite psoriasica con terapie farmacologiche: aggiornamento 2015. Ann Rheum Dis 2016; 75: 499-510.
5. Coates LC, et al: Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: raccomandazioni di trattamento per l’artrite psoriasica 2015. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 1060-1071.
6. Coates LC, Helliwell PS: Convalida dei criteri di attività minima della malattia per l’artrite psoriasica, utilizzando i dati degli studi interventistici. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: 965-969.
7. Coates LC, et al: Effetto del controllo stretto dell’infiammazione nell’artrite psoriasica precoce (TICOPA): uno studio multicentrico britannico, open-label, randomizzato e controllato. Lancet 2015; 386: 2489-2498.
8. Kingsley GH, et al: Uno studio randomizzato controllato con placebo sul metotrexato nell’artrite psoriasica. Reumatologia 2012; 51: 1368-1377.
9. Kavanaugh A, et al: Trattamento dell’artrite psoriasica in uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, con apremilast, un inibitore della fosfodiesterasi 4 orale. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1020-1026.
10. Ritchlin C, et al: Efficacia e sicurezza dell’anticorpo monoclonale anti-IL-12/23 p40, ustekinumab, nei pazienti con artrite psoriasica attiva, nonostante la terapia convenzionale non biologica e biologica contro il fattore di necrosi tumorale: risultati a 6 mesi e a 1 anno dello studio di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato PSUMMIT 2. Ann Rheum Dis 2014; 73: 990-999.
11. Araujo EG, et al.: Ustekinumab è superiore al trattamento con inibitori del TNF nella risoluzione dell’entesite nei pazienti con PsA con entesite attiva. Risultati dello studio enthesial clearance in psoriatic arthritis (ECLIPSA), in anticipo sulla stampa (Abstract OP0217, EULAR 2017).
12. McInnes IB, et al: Efficacia e sicurezza del secukinumab, un anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17A completamente umano, nei pazienti con artrite psoriasica da moderata a grave: uno studio di prova di concetto di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane. Ann Rheum Dis 2014; 73: 349-356.
13. Taylor W, et al: Criteri di classificazione dell’artrite psoriasica: sviluppo di nuovi criteri da un ampio studio internazionale. Arthritis Rheum. 2006; 54(8): 2665-2673.
14. Rudwaleit M, et al: I criteri di classificazione della Società Internazionale di Valutazione della Spondiloartrite per la spondiloartrite periferica e per la spondiloartrite in generale. Ann Rheum Dis. 2011; 70(1): 25-31.

PRATICA DERMATOLOGICA 2017; 27(5): 4-7