Le sfide dell'assistenza ambulatoriale

La malattia dell’hidradenitis suppurativa/acne inversa è stata menzionata per la prima volta nel 1839 con ascessi superficiali nelle regioni ascellare, sottomammaria e perianale. Ad oggi, la malattia ha avuto diversi nomi: Perifolliculitis capitis abscendens et suffodiens, Pyoderma fistulans significans, Hidradentitis suppurativa nel 1956 da Pillsburg et al. e nel 1989 acne inversa da Plewig e Steger. Oggi, il termine hidradenitis suppurativa (HS) è nuovamente preferito per distinguere chiaramente la malattia dall’acne conglobata e dalle forme acneiche. Entrambi i termini sono riconosciuti come equivalenti nelle linee guida.

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La malattia è stata menzionata per la prima volta da Velpeau nel 1839 con ascessi superficiali nelle regioni ascellare, sottomammaria e perianale. Ad oggi, la malattia ha avuto diversi nomi: Perifolliculitis capitis abscendens et suffodiens, Pyoderma fistulans significans, Hidradentitis suppurativa nel 1956 da Pillsburg et al. e nel 1989 acne inversa da Plewig e Steger. [1–8]Oggi, il termine hidradenitis suppurativa (HS) è nuovamente preferito per distinguere chiaramente la malattia dall’acne conglobata e dalle forme acneiche. Entrambi i termini sono riconosciuti come equivalenti nelle linee guida. Nell’articolo, il termine HS sarà utilizzato come sostituto di entrambi i nomi.

Un noto malato di HS è stato Marx, che ha raccontato in modo molto drammatico la sua storia di sofferenza e i sintomi clinici tipici della malattia: odori sgradevoli, disprezzo di sé, svalutazione dell’immagine di sé, limitazione dei movimenti, prurito, dolore, aggressività, depressione, frustrazione nei confronti dei medici, tentativi di autoguarigione, in questo caso diagnosi postuma. Si ha l’impressione che poco sia cambiato per i pazienti fino ad oggi: Sofferenza, frustrazione, anni prima della diagnosi [9]. Esiste ancora un elevato bisogno insoddisfatto di questa malattia, sia in termini di trattamento che di accettazione da parte del pubblico in generale e, in parte, dei medici.

“Una malattia, molti nomi fino ad oggi e quindi diagnosi tardiva, trattamento tardivo e molta sofferenza per le persone colpite”.

Epidemiologia e prevalenza

[10] [11,12]La prevalenza è fino all’1% (dati basati sulla Germania), l’età media è di 23-25 anni, di solito con esordio dopo la pubertà e prima della menopausa. [11]La malattia si verifica più frequentemente nelle donne che negli uomini; il rapporto uomo-donna è compreso tra 1:2 e 1:5, tranne che nella forma anale, dove sono colpiti più uomini che donne. Un terzo di tutti i pazienti affetti da HS riporta un’anamnesi familiare positiva. [12]La diagnosi viene fatta con un ritardo di circa 12-15 anni. I dati mostrano ancora un’ampia diffusione, che indica sempre la necessità di ulteriori studi epidemiologici.

Genetica

La misura in cui i fattori genetici giocano un ruolo nella patogenesi dell’acne inversa non è ancora stata chiarita in modo definitivo. [13]È sorprendente che l’HS si manifesti nelle famiglie. La malattia è probabilmente un processo multifattoriale che si basa su una predisposizione individuale. [13,14]Gli esperti del 1° Simposio Internazionale sono stati concordi nell’affermare che, da un punto di vista genetico, l’HS deve essere una malattia poligenica con casi sporadici che presentano difetti in diversi geni importanti che sono coinvolti nella patogenesi dell’HS oppure un gene difettoso viene ereditato in famiglia. [15]In uno studio cinese, il locus sul cromosoma 1p21.1-1q25.3 nella regione di 76 Mb fiancheggiata dai marcatori D1S248 e D1S2711 è stato assegnato alla HS. [16,17]Tuttavia, questo locus non ha potuto essere confermato da altri gruppi. [18]In uno studio su sei famiglie cinesi Han con malattia familiare, sono state rilevate mutazioni del complesso γ-secretasi sul cromosoma 19p13. [14,19]Sulla base di altri studi, la HS ha mostrato polimorfismi diversi rispetto alla malattia di Crohn, indicando che la malattia di Crohn con le sue manifestazioni cutanee è distinta dalla HS . In breve, c’è ancora molta ricerca da fare.

Patogenesi

Ci sono ancora molte domande senza risposta. Si discute se la colonizzazione batterica in sé sia la causa o il risultato dell’infiammazione. La teoria attuale presuppone che l’infiltrazione batterica o di linfociti non condizionati (perifollicolite) con formazione di pus porti all’occlusione e alla dilatazione del follicolo e infine alla rottura del follicolo a causa dell’ipercheratosi e dell’intasamento di cheratina. La rottura porta ad ascessi profondi e alla formazione di tunnel con distruzione dei tessuti. L’epitelio distrutto forma tratti sinusali dolorosi e placche infiammatorie estese. [20]Una cicatrice estesa è un’altra conseguenza della grave infiammazione profonda.

La reazione immunologica inizia presumibilmente con l’occlusione del follicolo innescata da fattori genetici (mutazioni di epsilon sectretasi, PSTPIP1, IL12Rb1) e da fattori ambientali come l’obesità e il fumo. Prima della rottura follicolare, il follicolo si dilata e le vie infiammatorie (ad esempio TH17, TNF alfa, IL-17, IL-32) vengono attivate e rilasciano citochine pro-infiammatorie (ad esempio IL-1β, IL-17A, TNF, IFN-γ, CXCL-8, IL-8, IL-17, IL-32, IL-36a/b/g, IL-6, IL-10, IL-12p70). Queste citochine potenzialmente stimolano i cheratinociti a formare ascessi. [21,22]Inoltre, è stata dimostrata una diminuzione dell’espressione di IL-20 e IL-22 nelle lesioni cutanee dei pazienti con HS. [23-25]In definitiva, i processi immunologici e infiammatori portano al tipico quadro clinico con ascessi ricorrenti con tunnel e cicatrici caratteristiche.

[26]Una terapia s.c. di 16 settimane con il farmaco anti-TNF-α adalimumab ha portato all’inibizione dell’espressione di citochine, in particolare di IL-1β, CXCL9 (MIG) e BLC, e alla diminuzione del numero di cellule CD11c+ (cellule dendritiche), CD14+ e CD68+ nella pelle lesionata. [27] La via di segnalazione IL-23/Th17 è stimolata nell’hidradenitis suppurativa/acne inversa (Fig. 1).

Batteri

[28,16]L’HS non è principalmente una malattia infettiva della pelle. [29]Tuttavia, nei follicoli piliferi della regione colpita è stato rilevato un gran numero di batteri gram-negativi e gram-positivi, più frequentemente S. aureus, specie di Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes, nonché Escherichia coli, Proteus e Klebsiellen. Con il tempo, la percentuale di cellule NK (cellule killer naturali) diminuisce e si osserva una minore reazione dei monociti ai componenti batterici. Rispetto alla pelle normale, il numero di macrofagi infiltranti che esprimono il recettore Toll-like (TLR)-2 (CD68+) e di dendrociti dermici (CD209+) è aumentato nelle lesioni HS. Il TLR-2 è stimolato dai prodotti batterici e ha un effetto pro-infiammatorio. Si presume che questo possa portare a cambiamenti nella difesa contro le infezioni batteriche, ad esempio attraverso una risposta indebolita dei monociti agli stimoli infiammatori, ma ulteriori studi devono dimostrare se è davvero così.

Inoltre, è stata riscontrata un’espressione alterata di peptidi antimicrobici, come la sovraespressione della psoriasina negli strati inferiori dell’epidermide, mentre il livello di espressione della β-defensina-2 umana (hBD-2) è stato ridotto nell’epidermide. A differenza della pelle normale, i monociti/macrofagi che esprimono hBD-2 sono stati trovati anche nel derma subepidermico. [30]L’aumento dell’espressione del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α e la comprovata attivazione dei recettori TLR potrebbero essere responsabili di ciò. [30]L’aumento dell’espressione dei recettori delle lectine di tipo C, che svolgono un ruolo nella presentazione dell’antigene da parte dei macrofagi e dei dendriti, suggerisce un’interazione dei TLR con i recettori delle lectine di tipo C come fattore scatenante dell’infiammazione cronica nell’HS. [31,32]Recentemente, è stata rilevata una forte espressione di catelicidina (LL-37) nelle ghiandole sudoripare apocrine, che potrebbe essere associata alla patogenesi dell’HS .

Clinica

[33,34]I segni precoci sono prurito, ipertermia locale, iperidrosi, noduli sottocutanei dolorosi; la colonizzazione batterica è rara. La lesione primaria è un nodulo cutaneo-sottocutaneo doloroso, solitario e profondo, che può regredire spontaneamente, persistere o trasformarsi in un ascesso. Gli ascessi possono fondersi in profondità o rompersi verso l’esterno. A differenza dell’acne, sono colpite le parti profonde del follicolo. In seguito, i noduli infiammati in profondità portano ad ascessi, fistole e/o cicatrici. Sono interessate le ascelle, la regione inguinale, la regione perianale, la regione glutea, il perineo e la regione sottomammaria. Il decorso è cronicamente ricorrente.

[35,36]La malattia si manifesta solitamente in modo simmetrico e quasi esclusivamente nelle aree apocrine inverse. La regione ascellare è quella più frequentemente colpita, con il 72%. Le donne mostrano un modello di distribuzione diverso rispetto agli uomini. [37–39]Nelle donne, sono spesso colpite le ascelle, la regione sottomammaria e la regione inguinale, mentre negli uomini sono spesso più colpite la regione anogenitale e retroauricolare, il collo e il perineo. [40,41]Circa il 90% dei pazienti sviluppa anche un seno pilonidale. Non ci si può aspettare una guarigione spontanea.

Fattori di rischio

[42]L’89% dei pazienti sono fumatori. [43]La nicotina presumibilmente causa l’occlusione dei follicoli piliferi, ma è anche considerata un cofattore per una prognosi peggiore dell’infiammazione nella psoriasi.

[44] [45]Esistono prove di una predisposizione genetica e, in questo caso, di un’eredità autosomica dominante; il 34% dei parenti di primo grado presenta gli stessi sintomi. [45]Anche le mutazioni genetiche, come quelle del gene secretasi (segnalazione Notch), probabilmente svolgono un ruolo, veda la sezione genetica per maggiori informazioni.

[46]Un indice di massa corporea elevato aumenta l’odds ratio di 1,126; il 77% degli uomini è in sovrappeso, il 26% è obeso, il 69% delle donne è in sovrappeso, il 33% è obeso. I dati più recenti dell’AAD 2024 hanno anche dimostrato che sia i pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica che quelli che hanno ricevuto gli agonisti GLP-1 hanno avuto una risposta migliore o una riduzione dell’HS, indipendentemente dal fatto che avessero o meno il diabete mellito di tipo 2. [47]Dati simili sono stati riportati anche nella psoriasi, fornendo una chiara evidenza che l’insulino-resistenza infiammatoria che si sviluppa come risultato dell’infiammazione gioca un ruolo significativo nel circolo vizioso obesità/infiammazione e che questi pazienti semplicemente non possono perdere peso senza interrompere l’insulino-resistenza.

Fattori scatenanti

Alcuni dei fattori scatenanti e di rischio sono gli stessi. [28]I fattori scatenanti riconosciuti per l’HS includono il fumo, l’obesità, l’infiammazione dei follicoli piliferi, la colonizzazione batterica – in particolare con lo Staphylococcus aureus (S. aureus) -, la predisposizione genetica, l’iperidrosi regionale e l’irritazione meccanica.

Ormoni

Le ricadute premestruali di HS sono comuni in circa il 40% dei pazienti, spesso con un miglioramento all’inizio della menopausa.

L’influenza dei fattori ormonali, in particolare degli androgeni, sullo sviluppo della malattia è ancora oggetto di un dibattito controverso. [48,49]A differenza dell’acne vulgaris, la loro influenza non è probabilmente così significativa. [50] Le pazienti di sesso femminile con HS devono essere esaminate tempestivamente per la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e la resistenza all’insulina (Tab. 1).

Comorbilità e conseguenze psicosociali della malattia

[51,52] [53,54] [51,55,26] [51,56] [51,53,57]L’HS ha un’elevata comorbilità con la sindrome metabolica (40-51%), il diabete mellito di tipo 2 (9-30%), la malattia infiammatoria intestinale (1-13%), il morbo di Crohn (1-17%), la colite ulcerosa (1-9%), le spondiloartropatie (2-28%) e i disturbi psichiatrici (5-36%). Queste comorbilità si riscontrano anche in altre malattie altamente infiammatorie come la psoriasi e la BPCO e, a mio avviso, sono una comorbilità dell’infiammazione e parlano a favore della gravità dell’infiammazione nell’HS. La comorbilità con le malattie infiammatorie intestinali, la malattia di Crohn, la colite ulcerosa e le spondiloartropatie, coinvolge percorsi comuni e lo vediamo anche in altre malattie infiammatorie come la psoriasi. [53,58] [57,59]Comorbilità specifiche sono la sindrome PCO con il 9-14% e il carcinoma a cellule squamose, soprattutto nella regione anale, con il 5%.

Le conseguenze psicologiche sono caratterizzate sia dall’infiammazione (neuroinfiammazione) sia dalle notevoli conseguenze psicosociali della malattia: stigmatizzazione, vergogna, disturbi del sonno, isolamento, depressione, disturbi d’ansia e persino suicidio, disfunzioni sessuali, subastanzabus. [60]I fattori aggravanti sono il dolore, il prurito, la secrezione, l’odore e la limitazione dei movimenti.

L’elevata comorbilità ha delle conseguenze. In media, i pazienti affetti da hidradentite muoiono 14,7 anni prima. [61]Le principali cause di morte sono le malattie cardiovascolari, il cancro e gli incidenti/violenza (incluso il suicidio, aumentato soprattutto nelle donne), secondo uno studio dei registri sanitari finlandesi su 4379 pazienti con HS rispetto a 40.406 pazienti con psoriasi vulgaris e 49.201 con nevi melanocitici.

[62] La perdita di ore lavorative e le restrizioni sul lavoro sono considerevoli, solo il 53,3% dei pazienti è pienamente occupato e solo il 25,8% non ha restrizioni sul lavoro a causa della malattia (Tabella 1). La limitazione della qualità di vita (DLQI) è correlata con: [63] dolore, gravità, numero di parti del corpo coinvolte, durata e progressione della malattia. [64–67]Altri fattori di influenza sono lo sviluppo di odori, l’ansia, l’isolamento sociale e la limitazione e la quantità di movimento. I pazienti con HS hanno quindi una compromissione della qualità di vita ancora maggiore rispetto ad altre malattie dermatologiche infiammatorie gravi, come la psoriasi vulgaris.

Gravità della malattia e punteggi

La gravità della malattia è classificata secondo il grado Hurley 1-3 (Tabella 2). L’HS-PGA (Physician Global Assessment for HS) – meno preciso ma più rapido – è un altro modo per determinare la gravità. In questo caso, l’esaminatore valuta la gravità in assenza di sintomi, lieve, moderata o grave, il che è più rapido, ma è anche una valutazione molto più personalizzata e meno oggettiva. Il punteggio Hurley o l’HS-PGA viene utilizzato per classificare la gravità della malattia, che poi determina la terapia successiva, non l’attività della malattia.

Punteggi come l’IHS4 (numero di noduli infiammatori + numero di ascessi ×2 + numero di fistole ×4) sono utilizzati per determinare l’attività della malattia (Tabella 3). [68–70] I punteggi relativi al paziente sono il DLQI (Dermatology Life Quality Index), noto per altre malattie, oppure l’HiSQOL o l’Ool-HS (punteggi ancora più specifici per l’HS).

A mio avviso, i punteggi più importanti nella pratica quotidiana sono la determinazione della gravità secondo Hurley 1-3, l’IHS4 e il DLQI e le foto. [71] Nelle forme gravi, può essere utile anche l’ecografia (preferibilmente in 3D); spesso i tratti sinusali e i “laghi di pus” sotto la pelle non possono essere nemmeno intuiti (Tabella 4).

Diagnostica e test di laboratorio

[72]Indagine sull’anamnesi familiare positiva nel 30%,
Domanda sul consumo di tabacco,
Indagine sul BMI,
Esame clinico mediante ispezione, palpazione e, se necessario, sondaggio della fistola,
Determinazione di BOD e CRP. Un’elevata sedimentazione del sangue e la proteina C-reattiva indicano un deterioramento acuto.
Strisci batteriologici: Se si sospetta una superinfezione, gli strisci devono essere prelevati da aree di tessuto profonde e non solo dalla superficie cutanea.
[73] Gli esami con un dispositivo a ultrasuoni ad alta risoluzione o la risonanza magnetica (RM) possono essere utili per determinare la profondità dell’espansione.

Terapia

Il trattamento dipende dalla gravità dell’HS e si basa sulla classificazione Hurley 1-3 (Tabella 2).

Modifica dello stile di vita

Riduzione del peso (difficilmente possibile senza un cambiamento della dieta e un’attenzione alla resistenza infiammatoria all’insulina) e cessazione del fumo (difficile, in quanto è spesso associato all’aumento di peso per i pazienti che spesso sono già in sovrappeso e rappresenta quindi un ulteriore peso psicologico e fisico). Evitare i fattori di attrito e di irritazione, indossando indumenti larghi in fibre morbide e naturalmente assorbenti il sudore. Si consigliano polveri parzialmente assorbenti contro il fattore scatenante della sudorazione e di evitare la sudorazione abbondante (come dovrebbe fare il paziente nello sport?). Approcci dietetici con riduzione dell’indice glicemico della dieta (resistenza all’insulina!). [74,75]In alcuni casi si consigliano anche integratori alimentari come zinco e rame.

Molti dei nostri consigli di modifica dello stile di vita, spesso ben intenzionati, non sono così facili da mettere in pratica per i pazienti, che hanno bisogno non solo del nostro aiuto e del nostro sostegno, ma anche della nostra tolleranza ed empatia.

Terapia locale

Il trattamento locale con lavaggi antisettici e terapia antibiotica locale è particolarmente utile nelle fasi iniziali dell’HS (Tabella 5).

Laserterapia/terapia della luce

[76,77] [78–82]Per la depilazione nelle fasi iniziali nelle zone pelose con il laser Nd: YAG o alessandrite o la terapia Laight, una combinazione di IPL + radiofrequenza, sono da considerarsi un’utile aggiunta alla terapia, ma spesso non vengono rimborsate.

Terapia di sistema in base alla gravità (Hurley/linea guida)

Le linee guida variano leggermente da Paese a Paese. Sebbene la linea guida svizzera presenti piccole deviazioni, è strettamente basata sulla linea guida tedesca ed europea S3 (Tabella 6).

Antibiosi sistemica

Esistono solo pochi antibiotici autorizzati per il trattamento dell’HS e le terapie raccomandate nelle linee guida non sono sempre presenti in etichetta (Tabella 5). Tuttavia, sono utili nell’uso appropriato allo stadio e di solito sono la prima forma di terapia sistemica.

Biologici, piccole molecole e altro (Tabella 7)

Attualmente esistono solo tre biologici autorizzati: adalimumab (inibitore del TNF alfa), secukinumab (inibitore dell’IL-17 AA) e bimekizumab (inibitore dell’IL-17 AA/AF/F). Tutti gli altri biologici sono ancora in fase di studio di autorizzazione o possono essere utilizzati solo off-label. Le cosiddette “piccole molecole” come apremilast (inibitore della PDE4) non sono ancora state autorizzate.

Sensibilizzatore di insulina

[83–87]Ci sono ora studi sia sulla metformina che sui nuovi antagonisti del recettore GLP-1 che mostrano un effetto indipendente di questi farmaci sulla HS, interrompendo la resistenza all’insulina e avendo effetti antinfiammatori.

Controlli dei valori di laboratorio

Le raccomandazioni per la terapia con biologici nella psoriasi possono essere utilizzate per i controlli dei valori di laboratorio prima e durante la terapia (Tabella 1).

Gravidanza

Per la gravidanza, si applicano anche le restrizioni autorizzative altrimenti vincolanti e le informazioni contenute nelle informazioni sul prodotto e nel registro Embryotox. Solo gli inibitori del TNF-alfa adalimumab (in etichetta) e certolizumab pegol (fuori etichetta per HS) sono effettivamente possibili in questo caso con autorizzazioni condizionate per la gravidanza, come nella psoriasi vulgaris. Una buona informazione per i pazienti e i loro partner è essenziale.

Terapia chirurgica

Il trattamento chirurgico deve essere visto come un’opzione terapeutica o come un’integrazione al trattamento in tutte le fasi. Questo può andare dalla rimozione individuale delle cisti, il cosiddetto deroofing (apertura della cavità ascessuale con un punteruolo o bisturi), alla sanificazione completa di intere aree, a seconda dello stadio (Tabella 8).

I risultati migliori si ottengono con una combinazione di terapia medica e chirurgica adeguata allo stadio.

Terapia del dolore

A mio avviso, in questo caso c’è un bisogno insoddisfatto molto elevato . In occasione dell’AAD 2024 a San Diego, è stata dedicata un’intera presentazione a questo punto ed è stata sviluppata una terapia graduale per il trattamento del dolore ( Tabella 9).

Come per tutti i pazienti affetti da dolore cronico, il trattamento del dolore porta già a un notevole miglioramento della qualità del sonno e della vita. Il sonno, a sua volta, è anche un cofattore assoluto nel miglioramento della depressione nei pazienti depressi. Questo si riscontra anche nell’orticaria, con un alto tasso di suicidi completati, anche se in questo caso c’è generalmente meno infiammazione rispetto all’HS, ma insonnia dovuta al prurito angosciante.

Conclusioni e sfide per la pratica

Sono disponibili nuove opzioni terapeutiche oltre alle terapie locali conosciute, alle terapie antibiotiche e ai biologici approvati come l’adalimumab e il suo biosimilare e gli inibitori dell’IL-17 secukinumab e bimekizumab. Molte opzioni terapeutiche che sarebbero possibili sono ancora off-label e quindi devono essere richieste. Tuttavia, l’attuale situazione assistenziale è impegnativa, con diagnosi ritardate, diagnosi errate e specialisti sbagliati che impediscono una terapia precoce e adeguata allo stadio.

Un controllo inadeguato della malattia per un periodo estremamente lungo porta a una pelle distrutta con danni irreversibili e comorbilità. La comorbidità interna e psicologica e la stigmatizzazione sociale portano a un alto livello di assenteismo dal lavoro e a un’aspettativa di vita che si riduce significativamente di anni per questi pazienti. I punteggi e i questionari aiutano a trovare le giuste opzioni terapeutiche, ma costano tempo che spesso non abbiamo nella pratica quotidiana.

“Colpire duramente e precocemente”: anche in questo caso, l’intervento precoce può prevenire o minimizzare i danni permanenti ed evitare la progressione della malattia e le comorbidità. A mio avviso, la terapia del dolore è un’altra grande esigenza non soddisfatta. La collaborazione interdisciplinare nella terapia è essenziale, ma mancano ancora le reti.

Il mio augurio personale per i pazienti e anche per noi medici:

Al fine di coprire l’elevato bisogno insoddisfatto nel trattamento e nell’assistenza di questi pazienti realmente colpiti, ulteriori farmaci e la promozione di gruppi di auto-aiuto e misure di supporto terapeutico, anche al di fuori dell’assistenza medica, sono un obiettivo assolutamente auspicabile.
Inizio precoce del trattamento grazie alla diagnosi precoce e alla consapevolezza di tutti i medici coinvolti nel processo e alla stretta collaborazione (dermatologi, ginecologi, chirurghi, medici di medicina generale, medici del pronto soccorso, pazienti e operatori sanitari associati e centri di cura delle ferite).
Un’assistenza conforme alle linee guida e orientata al futuro, attraverso il rimborso dei farmaci specificati nelle linee guida e, nei casi più gravi, l’approvazione senza complicazioni di terapie di uso off-label in base alla situazione e ai dati dello studio attuale. E non solo per l’HS, ma per tutte le malattie orfane e le malattie infiammatorie gravi.
Adeguamento del pagamento per l’assistenza a questi pazienti complessi per gli studi medici, in modo che possano dedicare il tempo necessario a fornire l’assistenza.

Messaggi da portare a casa

Sono disponibili nuove opzioni di trattamento, oltre alle terapie locali conosciute, alle terapie antibiotiche e ai biologici approvati, come l’adalimumab e il suo biosimilare e gli inibitori dell’IL-17 secukinumab e bimekizumab.
Tuttavia, l’attuale situazione assistenziale è impegnativa, con diagnosi ritardate, diagnosi errate e specialisti sbagliati che impediscono un trattamento precoce e adeguato allo stadio.
Un controllo inadeguato della malattia per una durata estrema porta a una pelle distrutta con danni irreversibili e comorbidità.
La comorbilità interna e psicologica e la stigmatizzazione sociale portano a un alto livello di assenteismo dal lavoro e a un’aspettativa di vita che si riduce significativamente di anni per questi pazienti.
La cooperazione interdisciplinare nella terapia è essenziale, ma le reti sono ancora carenti.

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