Le terapie geniche mostrano risultati promettenti

Gli obiettivi della terapia dell’emofilia stanno diventando sempre più ambiziosi. L’obiettivo è ora quello di normalizzare il più possibile la coagulazione. Per i pazienti adulti, la terapia genica è oggi una delle tante opzioni terapeutiche efficaci, anche se in Svizzera, a differenza dell’Unione Europea, un farmaco di terapia genica è approvato solo per i pazienti affetti da emofilia B. Oltre alla selezione dei pazienti basata su criteri prima della terapia genica, sono necessari diversi mesi di monitoraggio dopo l’esecuzione della terapia.

L’emofilia è una malattia emorragica ereditaria congenita legata all’X, causata dalla mancanza o dalla ridotta attività del fattore VIII (emofilia). A) o il fattore IX (emofilia B) è etichettato. [1,4]Poiché entrambi i fattori sono componenti della cascata della coagulazione, una carenza può portare a una coagulazione del sangue molto rallentata. I sintomi dipendono dalla gravità della malattia**. I casi più gravi soffrono di emorragie prolungate e più gravi dopo le lesioni, e in questi pazienti possono verificarsi anche emorragie spontanee (ad esempio ematomi, emorragie articolari e altre emorragie interne). Le forme più lievi di emofilia si manifestano clinicamente solo in caso di trauma o intervento chirurgico importante. La terapia classica per ridurre la frequenza delle emorragie spontanee e traumatiche consiste nella profilassi con fattore di coagulazione fornito esogenamente [1]. “Questo richiede relativamente tempo per i pazienti”, ha riferito al PD il Dr. Robert Klamroth, Medico Capo della Clinica di Medicina Interna, Angiologia ed Emostasiologia, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlino [2]. Sono necessarie fino a tre iniezioni settimanali. In alternativa alla sostituzione profilattica dei fattori, per i pazienti con emofilia A è disponibile l’anticorpo monoclonale bispecifico emicizumab, che imita la funzione del FVIII attivato e viene applicato per via sottocutanea a intervalli di 1, 2 o 4 settimane [3]. Emicizumab (Hemlibra®) è autorizzato in Svizzera dal 2018 [6].

< <** La gravità dell’emofilia è suddivisa in grave ( 1 UI/dl o 1% della norma), moderata (1-5 UI/dl o 1-5%) e lieve (5-40 UI/dl o 5-40%) in base all’attività residua del fattore [1].

Essendo una malattia monogenetica, l’emofilia è anche adatta alla terapia genica. Quest’ultima rappresenta un’opzione di trattamento innovativa, grazie all’introduzione di geni intatti per la produzione dei fattori di coagulazione carenti nelle cellule del corpo [4]. Trasferendo un gene funzionante nella cellula epatica, si può ottenere una produzione a lungo termine, a volte persino normale, del fattore di coagulazione del sangue, in modo che una singola infusione possa portare a una riduzione permanente degli eventi emorragici [5].

I primi rappresentanti di questa nuova forma di terapia sono Valoctocogen-Roxaparvovec per l’emofilia A ed Etranacogene-Dezaparvovec per l’emofilia B [6].

La terapia genica utilizza l’AAV come vettore.

Il principio di base della terapia genica per il trattamento dell’emofilia è che un gene specifico per un fattore di coagulazione viene trasportato insieme a un vettore. Un virus adeno-associato (AAV) viene utilizzato come vettore per questo scopo. Per garantire che il gene funzioni correttamente nell’organo bersaglio, il fegato, il vettore contiene elementi aggiuntivi come promotori ed esaltatori. Questi elementi di controllo aiutano a trasportare il gene nelle cellule epatiche e a regolarne l’attività [5]. “La particolarità dei virus AAV è che l’informazione genetica non viene integrata nel DNA della cellula, ma rimane episomica”, ha spiegato il relatore [2]. Il trasferimento genico è quindi una terapia genica additiva, non correttiva [1]. A causa della sua posizione prevalentemente episomale, inizialmente si pensava che il transgene venisse perso quando gli epatociti si dividono. [1,7]Questo non sembra essere rilevante negli adulti con fegato sano; negli studi clinici sull’emofilia B, sono stati osservati livelli di fattore stabili fino a 8 anni.

[1,8]Il sierotipo AAV (caratteristiche variabili della struttura di superficie) gioca un ruolo decisivo nell’efficienza della trasduzione epatocellulare e nella probabilità della presenza di anticorpi neutralizzanti preformati contro l’AAV nel ricevente, che possono ridurre l’efficacia della terapia.

Studio GENEr8-1 per l’emofilia A: Valoctocogene roxaparvovec

I pazienti HIV-negativi con emofilia A grave sono stati inclusi nello studio GENEr8-1 [9]. I criteri di inclusione includevano l’assenza di inibitori e l’assenza di anticorpi contro AAV5. [12]I partecipanti allo studio hanno ricevuto una singola infusione di Valoctocogene roxaparvovec alla dose di ^6×103 genomi vettoriali per chilogrammo di peso corporeo (vg/kg). 132 partecipanti allo studio avevano dati analizzabili disponibili alla settimana 104 . <Il tasso di sanguinamento medio annualizzato è diminuito dell’84,5% rispetto al basale (p 0,001). Dalla settimana 76 in poi, il corso dell’attività del fattore VIII transgenico ha mostrato una cinetica di eliminazione del primo ordine; l’emivita stimata è stata di 123 settimane (intervallo di confidenza al 95%: 84-232). Anche il rischio di emorragia articolare è stato stimato mediante modelli. Questo ha mostrato una relazione simile tra l’attività del fattore VIII e gli episodi di sanguinamento nell’emofilia A da lieve a moderata. Due anni dopo l’infusione, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza e non ci sono stati nuovi eventi avversi gravi correlati al trattamento. < [10]Nell’intera popolazione dello studio, si è verificato l’82,9% in meno di episodi di sanguinamento che hanno richiesto un trattamento nel corso dei tre anni rispetto al basale (p 0,0001).
Il relatore ha sottolineato che esiste una notevole variabilità interindividuale nella risposta alla terapia per quanto riguarda l’attività del fattore VIII. “Non abbiamo alcun parametro per prevedere quale paziente ne trarrà beneficio”, afferma il dottor Klamroth [2].

Studio HOPE-B per l’emofilia B

[11]Un totale di 54 pazienti ha ricevuto una dose singola di etranacogene-dezaparvovec nello studio pivotal, con 53 pazienti che hanno completato almeno 18 mesi di follow-up. L’endpoint primario dello studio HOPE-B era il tasso di sanguinamento annualizzato 52 settimane dopo il raggiungimento di un livello stabile di espressione del Fattore IX (mesi da 7 a 18) rispetto alla fase di lead-in di sei mesi. Per questo endpoint, il tasso di sanguinamento annualizzato è stato misurato dal mese 7 al mese 18 post-infusione, per garantire che il periodo di osservazione rappresentasse l’espressione stabile del Fattore IX transgenico. Gli endpoint secondari includevano la valutazione dell’attività del fattore IX. I risultati di efficacia 18 mesi dopo il trattamento con Etranacogene-Dezaparvovec hanno dimostrato la superiorità rispetto alla precedente profilassi continua di routine con Fattore IX. Il tasso di emorragia annuale totale è diminuito significativamente del 64% e il 96% di tutti i pazienti non ha più richiesto la profilassi di routine con il Fattore IX. Non sono state segnalate reazioni avverse gravi e non sono stati rilevati inibitori del fattore IX. [6,11]In Svizzera, Etranacogene-Dezaparvovec (Hemgenix®) è approvato per i pazienti adulti con emofilia B . Secondo le conoscenze attuali, la terapia genica AAV può essere utilizzata solo una volta.

Sono necessari controlli di follow-up

Oltre a reazioni di intolleranza solitamente solo lievi, può verificarsi un aumento delle transaminasi (ALT), che di solito si verifica da alcune settimane a mesi dopo l’infusione del vettore. L’elevazione delle ALT è asintomatica; la necessità di un trattamento deriva dall’osservazione che, se non trattata, può essere accompagnata da una perdita di espressione del fattore [1]. “È importante riconoscerlo e trattarlo per tempo”, ha spiegato il dottor Klamroth [2]. Il trattamento consiste nell’immunosoppressione con prednisolone. Si raccomanda che i pazienti con emofilia B siano monitorati settimanalmente per tre mesi e quelli con emofilia A per sei mesi, al fine di rilevare se i valori epatici sono in aumento e se è indicata una terapia con cortisone. Poiché le transaminasi sono soggette a un ritmo circadiano, la determinazione deve essere effettuata possibilmente a un’ora simile del giorno. Nell’emofilia B, 1 paziente su 5 necessita di immunosoppressione con prednisolone, nell’emofilia A è 4 su 5, secondo il relatore [2]. Si suggerisce di somministrare prednisolone 60 mg al giorno per os inizialmente per un periodo di almeno 14 giorni, per poi ridurlo gradualmente a seconda del decorso [1].

Letteratura:

Miesbach W, et al: Gene therapy der Hämophilie: Empfehlung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) [Terapia genica dell’emofilia: raccomandazioni della Società tedesca, austriaca e svizzera per la ricerca sulla trombosi e l’emostasi (GTH)]. Hamostaseology 2023; 43(3): 196-207.
“Emofilia e nuove terapie geniche”, PD Dr. Robert Klamroth, 130. Congresso della Società tedesca di medicina interna (DGIM), 15.04.2024.
Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I: Risultati a lungo termine con la profilassi con emicizumab per l’emofilia A con o senza inibitori del FVIII dagli studi HAVEN 1-4. Sangue 2021; 137(16): 2231-2242.
“Emofilia”, https://flexikon.doccheck.com,(ultimo accesso 10/06/2024).
Società tedesca per l’emofilia: Nuove opzioni di trattamento, www.dhg.de/behandlung/neue-behandlungsmoeglichkeiten.html,(ultimo accesso 10.06.2024).
Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 10.06.2024).
Duda H, et al: Il Registro Tedesco dell’Emofilia: cresce con i suoi compiti. J Clin Med 2020; 9(11): E3408.
Lisowski L, et al: L’intersezione tra biologia dei vettori, terapia genica ed emofilia. Res Practice Thromb Haemost 2021; 5(06): e12586.
Ozelo M et al: Terapia genica con Valoctocogene Roxaparvovec per l’emofilia A. N Engl J Med 2022; 386(11): 1013-1025.
Mahlangu J, et al: Presentazione orale a ISTH, 25-28 giugno 2023
“Swissmedic concede l’autorizzazione alla commercializzazione di HEMGENIX®”, CSL Behring Svizzera, 15.01.2024.
Mahlangu J, et al; Gruppo di studio GENEr8-1. Esiti a due anni della terapia con Valoctocogene Roxaparvovec per l’emofilia A. N Engl J Med 2023; 388(8): 694-705.