Las terapias génicas muestran resultados prometedores

Los objetivos de la terapia de la hemofilia son cada vez más ambiciosos. El objetivo ahora es normalizar la coagulación en la medida de lo posible. Para los pacientes adultos, la terapia génica es ahora una de las muchas opciones de tratamiento eficaces, aunque en Suiza, a diferencia de la UE, un medicamento de terapia génica sólo está aprobado para pacientes con hemofilia B. Además de la selección de pacientes basada en criterios antes de la terapia génica, se requieren varios meses de seguimiento tras la realización de la terapia.

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario congénito ligado al cromosoma X causado por una falta o actividad reducida del factor VIII (hemofilia A) o el factor IX (hemofilia B) está etiquetada. [1,4]Como ambos factores son componentes de la cascada de la coagulación, una deficiencia puede provocar una coagulación sanguínea muy lenta . Los síntomas dependen de la gravedad de la enfermedad**. Los casos más graves sufren hemorragias prolongadas y más graves tras las lesiones, y en estos pacientes también pueden producirse hemorragias espontáneas (por ejemplo, hematomas, hemorragias articulares y otras hemorragias internas). Las formas más leves de hemofilia sólo se manifiestan clínicamente en caso de traumatismo grave o cirugía. La terapia clásica para reducir la frecuencia de las hemorragias espontáneas y traumáticas consiste en la profilaxis con factor de coagulación suministrado exógenamente [1]. “Esto requiere relativamente mucho tiempo para los pacientes”, informó el PD Dr. Robert Klamroth, médico jefe de la Clínica de Medicina Interna, Angiología y Hemostaseología, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlín [2]. Se requieren hasta tres inyecciones semanales. Como alternativa a la sustitución profiláctica del factor, el anticuerpo monoclonal biespecífico emicizumab, que imita la función del FVIII activado y se aplica por vía subcutánea a intervalos de 1, 2 ó 4 semanas, está disponible para pacientes con hemofilia A [3]. El emicizumab (Hemlibra®) está autorizado en Suiza desde 2018 [6].

< <** La gravedad de la hemofilia se divide en grave ( 1 UI/dl o 1% de la norma), moderada (1-5 UI/dl o 1-5%) y leve (5-40 UI/dl o 5-40%) en función de la actividad residual del factor [1].

Como enfermedad monogenética, la hemofilia también es adecuada para la terapia génica. Este último representa una opción de tratamiento innovadora al introducir en las células del organismo genes intactos para la producción de los factores de coagulación deficientes [4]. Mediante la transferencia de un gen funcional a la célula hepática, se puede conseguir una producción a largo plazo, a veces incluso normal, del factor de coagulación sanguínea, de modo que una única infusión puede conducir a una reducción permanente de las hemorragias [5].

Los primeros representantes de esta nueva forma de terapia son el Valoctocogen-Roxaparvovec para la hemofilia A y el Etranacogen-Dezaparvovec para la hemofilia B [6].

La terapia génica utiliza AAV como vector

El principio básico de la terapia génica para el tratamiento de la hemofilia es que un gen específico de un factor de coagulación se transporta junto con un vector. Para ello se utiliza como vector un virus adenoasociado (AAV). Para garantizar que el gen funcione correctamente en el órgano diana, el hígado, el vector contiene elementos adicionales como promotores y potenciadores. Estos elementos de control ayudan a transportar el gen al interior de las células hepáticas y a regular allí su actividad [5]. “Lo especial de los virus AAV es que la información genética no se integra en el ADN propio de la célula, sino que permanece episomal”, explicó el ponente [2]. La transferencia genética es, por tanto, una terapia genética aditiva, no correctiva [1]. Debido a su localización predominantemente episomal, se supuso inicialmente que el transgén se pierde cuando los hepatocitos se dividen. [1,7]Esto no parece ser relevante en adultos con hígados sanos; en estudios clínicos sobre hemofilia B, se observaron niveles estables de factor durante un máximo de 8 años .

[1,8]El serotipo del AAV (características variables de la estructura de superficie) desempeña un papel decisivo en la eficacia de la transducción hepatocelular y en la probabilidad de la presencia de anticuerpos neutralizantes preformados contra el AAV en el receptor, lo que puede reducir la eficacia de la terapia .

Estudio GENEr8-1 para la hemofilia A: Valoctocogene roxaparvovec

En el estudio GENEr8-1 se incluyeron pacientes VIH negativos con hemofilia A grave [9]. Los criterios de inclusión incluían la ausencia de inhibidores y la ausencia de anticuerpos contra el AAV5. [12]Los participantes en el estudio recibieron una única infusión de Valoctocogene roxaparvovec a una dosis de ^6×103 genomas vectoriales por kilogramo de peso corporal (vg/kg). 132 participantes en el estudio disponían de datos analizables en la semana 104 . <La tasa media anualizada de hemorragias disminuyó un 84,5% desde el inicio (p 0,001). A partir de la semana 76, el curso de la actividad del factor VIII transgénico mostró una cinética de eliminación de primer orden; la semivida estimada fue de 123 semanas (intervalo de confianza del 95%: 84-232). El riesgo de hemorragia articular también se estimó mediante modelos. Esto demostró una relación similar entre la actividad del factor VIII y los episodios de hemorragia en la hemofilia A de leve a moderada. Dos años después de la infusión, no habían surgido nuevas señales de seguridad y no se produjeron nuevos acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. < [10]En toda la población del estudio, se produjeron un 82,9% menos de episodios hemorrágicos que requirieron tratamiento durante el periodo de tres años en comparación con el inicio (p 0,0001) .
El ponente señaló que existe una considerable variabilidad interindividual en la respuesta a la terapia con respecto a la actividad del factor VIII. “No disponemos de ningún parámetro para predecir qué paciente se beneficiará”, afirma el Dr. Klamroth [2].

Estudio HOPE-B para la hemofilia B

[11]Un total de 54 pacientes recibieron una dosis única de etranacogeno-dezaparvovec en el estudio pivotal, con 53 pacientes que completaron al menos 18 meses de seguimiento . El criterio de valoración primario del estudio HOPE-B fue la tasa anualizada de hemorragias 52 semanas después de alcanzar un nivel estable de expresión del factor IX (meses 7 a 18) en comparación con la fase inicial de seis meses. Para este criterio de valoración, la tasa anualizada de hemorragias se midió desde el mes 7 hasta el mes 18 post-infusión para garantizar que el periodo de observación representaba una expresión transgénica estable del Factor IX. Los criterios de valoración secundarios incluían la evaluación de la actividad del factor IX. Los resultados de eficacia 18 meses después del tratamiento con Etranacogene-Dezaparvovec mostraron superioridad sobre la profilaxis rutinaria continua previa con Factor IX. La tasa total anual de hemorragias se redujo significativamente en un 64% y el 96% de todos los pacientes ya no necesitaron profilaxis rutinaria con Factor IX. No se notificaron reacciones adversas graves y no se detectaron inhibidores contra el factor IX. [6,11]En Suiza, Etranacogene-Dezaparvovec (Hemgenix®) está aprobado para pacientes adultos con hemofilia B . Según los conocimientos actuales, la terapia génica con AAV sólo puede utilizarse una vez.

Es necesario realizar controles de seguimiento

Además de las reacciones de intolerancia, por lo general leves, puede producirse un aumento de las transaminasas (ALT), que suele aparecer de unas semanas a meses después de la infusión del vector. La elevación de ALT es asintomática; la necesidad de tratamiento surge de la observación de que, si no se trata, puede ir acompañada de una pérdida de expresión del factor [1]. “Es importante reconocerlo y tratarlo a tiempo”, explicó la Dra. Klamroth [2]. El tratamiento consiste en la inmunosupresión con prednisolona. Se recomienda que los pacientes con hemofilia B sean controlados semanalmente durante tres meses y los de hemofilia A durante seis meses para detectar si los valores hepáticos están aumentando y si está indicada la terapia con cortisona. Como las transaminasas están sujetas a un ritmo circadiano, la determinación debe realizarse a una hora similar del día si es posible. En la hemofilia B, 1 de cada 5 pacientes requiere inmunosupresión con prednisolona, en la hemofilia A son 4 de cada 5, según el ponente [2]. Se sugiere que la prednisolona 60 mg al día por os se administre inicialmente durante un periodo de al menos 14 días y luego se retire gradualmente en función del curso [1].

Literatura:

Miesbach W, et al: Gene therapy der Hämophilie: Empfehlung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) [Terapia génica de la hemofilia: Recomendaciones de la Sociedad Alemana, Austriaca y Suiza para la Investigación de la Trombosis y la Hemostasia (GTH)]. Hamostaseología 2023; 43(3): 196-207.
“La hemofilia y las nuevas terapias génicas”, PD Dr. Robert Klamroth, 130. Congreso de la Sociedad Alemana de Medicina Interna (DGIM), 15.04.2024.
Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I: Resultados a largo plazo con profilaxis de emicizumab para la hemofilia A con o sin inhibidores del FVIII de los estudios HAVEN 1-4. Sangre 2021; 137(16): 2231-2242.
“Hemofilia”, https://flexikon.doccheck.com,(última consulta: 10/06/2024).
Sociedad Alemana de Hemofilia: Nuevas opciones de tratamiento, www.dhg.de/behandlung/neue-behandlungsmoeglichkeiten.html,(última consulta: 10.06.2024).
Swissmedic: Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(última consulta: 10.06.2024).
Duda H, et al: El registro alemán de hemofilia: creciendo con sus tareas. J Clin Med 2020; 9(11): E3408.
Lisowski L, et al: La intersección de la biología de vectores, la terapia génica y la hemofilia. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5(06): e12586.
Ozelo M et al: Terapia génica valoctocogén Roxaparvovec para la hemofilia A. N Engl J Med 2022; 386(11): 1013-1025.
Mahlangu J, et al: Presentación oral en la ISTH, 25-28 de junio de 2023
“Swissmedic concede la autorización de comercialización de HEMGENIX®”, CSL Behring Suiza, 15.01.2024.
Mahlangu J, et al; Grupo de ensayo GENEr8-1. Resultados a los dos años de la terapia con valoctocogene roxaparvovec para la hemofilia A. N Engl J Med 2023; 388(8): 694-705.