Nei pazienti asmatici, le infezioni da virus respiratorio sinciziale (RSV) possono portare a un’esacerbazione della malattia, infettando lo strato epiteliale delle vie aeree e innescando una successiva risposta immunitaria. Il motivo è la risposta alterata dell’epitelio delle vie aeree all’RSV. Tuttavia, i meccanismi molecolari responsabili delle differenze nell’epitelio bronchiale degli asmatici in risposta all’infezione virale devono ancora essere studiati.
La maggior parte delle esacerbazioni dell’asma sono scatenate da allergeni o da infezioni virali delle vie aeree e gli studi hanno dimostrato che il virus RS è un’importante causa virale di esacerbazioni negli adulti. L’epitelio delle vie aeree funge da difesa primaria contro gli agenti patogeni ed è quindi un bersaglio centrale dell’infezione da RSV. Nei pazienti asmatici, l’epitelio delle vie aeree è più suscettibile alle lesioni e ha una funzione di barriera ridotta, a causa della ridotta espressione di E-caderina e delle proteine della giunzione stretta e di una maggiore proporzione di cellule basali.
Inoltre, studi precedenti hanno indicato che i recettori coinvolti nel riconoscimento dei virus sono alterati nelle persone con asma. In particolare, è stata osservata una riduzione dell’espressione dei recettori di riconoscimento dei pattern (PRR) nei pazienti con asma sia lieve che grave, contribuendo a una maggiore suscettibilità alle infezioni virali nelle persone con questa malattia.
L’RSV si lega alle cellule epiteliali del tratto respiratorio attraverso l’associazione della glicoproteina di attacco virale con glicosaminoglicani che sono legati a proteine transmembrana sulla superficie cellulare. L’ingresso del virus è poi facilitato dalla glicoproteina di fusione virale. Sebbene si ritenga che il fattore principale per l’attaccamento alla cellula ospite che interagisce con la proteina di fusione virale sia il recettore della frattalina CX3C chemokine receptor 1 (CX3CR1), sono state ipotizzate diverse altre proteine che facilitano l’ingresso di RSV nella cellula, come la molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM1), il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e la nucleolina. Il successivo rilascio di RNA virale nel citoplasma attiva due importanti PRR: i recettori Toll-like e i membri della famiglia di recettori I-like del gene inducibile dell’acido retinoico. Ciò innesca una risposta immunitaria innata precoce che attiva l’interferone di tipo I e II e la via di segnalazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB): Nelle colture all’interfaccia aria-liquido (ALI) ottenute da cellule epiteliali bronchiali primarie (pBECs) di pazienti asmatici, è stata osservata un’esuberante risposta infiammatoria alle citochine dopo l’infezione da RSV. Tuttavia, gli studi precedenti non sono concordi sui cambiamenti effettivi che si verificano nelle vie aeree asmatiche durante la risposta virale a un’infezione respiratoria.
Le cellule gobliniche svolgono un ruolo centrale
Poiché la risposta all’infezione da RSV differisce tra l’epitelio bronchiale sano e quello asmatico, un gruppo di ricerca guidato dal dottor Martijn Nawijn, Dipartimento di Patologia e Biologia Medica, Centro Medico Universitario di Groningen, Istituto di Ricerca di Groningen per l’Asma e la BPCO, Paesi Bassi, ha studiato la risposta trascrizionale all’infezione da RSV delle cellule epiteliali bronchiali primarie (pBEC) di pazienti asmatici (n=8) e di donatori sani (n=8) [1]. Le pBEC derivate dalla spazzola bronchiale sono state differenziate in condizioni di interfaccia aria-liquido e infettate con RSV. Dopo tre giorni, le cellule sono state trattate per il sequenziamento dell’RNA monocellulare.
I donatori sani avevano una funzione polmonare normale, nessuna iperreattività bronchiale alla metacolina e nessuna allergia rilevante. <I pazienti con asma avevano una diagnosi confermata di asma con almeno il 12% e 200 ml di reversibilità del FEV1 o un calo del FEV1 di almeno il 20% a 8 mg/ml di metacolina (iperreattività). I pazienti erano nelle fasi di trattamento GINA 1-4 e non stavano assumendo corticosteroidi orali, macrolidi o biologici all’ingresso nello studio. Inoltre, ai pazienti è stato chiesto di interrompere l’assunzione di corticosteroidi per via inalatoria almeno sei settimane prima degli esami di follow-up e della broncoscopia. Durante questo periodo, i soggetti in esame hanno assunto solo beta-agonisti a breve durata d’azione.
I soggetti di controllo sani non assumevano farmaci immunomodulatori come i corticosteroidi orali. Sia i pazienti asmatici che i controlli sani sono stati reclutati specificamente per questo studio clinico e, come parte del protocollo, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a broncoscopia almeno sei settimane dopo la sospensione dei corticosteroidi per via inalatoria.
La segnalazione di APP e THBS è stata compromessa dopo l’infezione da RSV.
Sono state riscontrate somiglianze nella risposta trascrizionale all’RSV tra le pBEC di pazienti asmatici e le pBEC di donatori sani, con una risposta antivirale sovrapponibile in tutti i tipi di cellule, scrivono gli autori. Tuttavia, dopo l’infezione da RSV, l’espressione dei geni coinvolti nell’attivazione della risposta IFN era più bassa nelle cellule della calotta dei pazienti con asma rispetto a quelle dei controlli sani.
La segnalazione di APP (proteina precursore dell’amiloide) e THBS (trombospondina), osservata durante l’infezione da RSV nelle colture di controllo, è stata compromessa dopo l’infezione da RSV nelle kinocilia delle colture dei pazienti asmatici. Nel complesso, il loro studio suggerisce che i cambiamenti nella risposta all’RSV nelle cellule epiteliali delle vie aeree in coltura nell’asma sono osservati principalmente nelle cellule più differenziate, suggerendo che queste cellule sarebbero i bersagli preferiti per lo sviluppo di potenziali farmaci.
Inoltre, i valori di resistenza elettrica transepiteliale (TEER) sono aumentati nel tempo sia nelle colture di ALI sane che in quelle derivate dall’asma, suggerendo la formazione di una barriera epiteliale. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi e anche l’espressione di una serie di geni coinvolti nella barriera epiteliale era simile nell’asma e nell’ALI sana. Inoltre, non è stato osservato un aumento dell’espressione dell’mRNA che codifica per i recettori virali nell’asma.
Somiglianze con la reazione all’infezione da SARS-CoV-2
Secondo i medici olandesi, la forte risposta antivirale in seguito all’infezione da RSV presenta delle analogie con la risposta all’infezione da SARS-CoV-2, con le cellule della calotta che mostrano una forte firma infiammatoria in entrambi i casi. ICAM1 e TNFAIP3, che sono noti per essere coinvolti nella risposta antivirale, sono stati identificati in precedenza come alcuni dei migliori bersagli per COVID-19. Nel loro studio, ICAM1 e TNFAIP3 hanno mostrato una minore espressione nelle cellule di calice nell’asma in risposta all’RSV. L’importanza delle cellule calice nelle infezioni virali respiratorie è già stata dimostrata per il rhinovirus, diversi virus influenzali e l’hantavirus. Recentemente è stato riscontrato che le cellule di calice svolgono un ruolo cruciale nell’infezione polmonare da SARS-CoV-2 e nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è stato osservato un aumento della replicazione virale nell’epitelio delle vie aeree, probabilmente a causa dell’iperplasia delle cellule di calice associata alla BPCO.
Questi risultati suggeriscono che le cellule goblet svolgono un ruolo cruciale nell’esacerbazione dell’asma indotta da RSV. Questo sottolinea la necessità di studiare le cellule di calice in modo più approfondito, soprattutto nel contesto delle malattie delle vie aeree che sono spesso associate alla metaplasia e all’iperplasia delle cellule di calice e in cui la risposta antivirale è compromessa”, riassumono il dottor Nawijn e i colleghi.
Messaggi da portare a casa
- Esiste un’ampia sovrapposizione nella risposta antivirale all’RSV tra i pazienti sani e quelli affetti da asma.
- Consente di identificare geni specifici e tipi di cellule che mostrano un comportamento diverso in risposta all’RSV nell’asma rispetto agli individui sani.
- Ci sono prove che le cellule goblet e le kinocilia sono le cellule epiteliali bronchiali (BEC) più importanti che dovrebbero essere ulteriormente studiate nel contesto dello sviluppo di farmaci contro le esacerbazioni dell’asma indotte da RSV.
Letteratura:
- Gay ACA, Banchero M, Carpaij O, et al: La risposta delle cellule epiteliali delle vie aeree all’RSV è principalmente compromessa nelle cellule goblet e multiciliate nell’asma. Thorax BMJ 2024; doi: 10.1136/thorax-2023-220230.
InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2024; 6(3): 26-27
Immagine di copertina: wikimedia
