L’evoluzione dei dispositivi

Per la maggior parte dei pazienti con malattie respiratorie, l’inalazione è il metodo di trattamento più efficace. Rispetto alle vie di terapia sistemica (orale, i.v., i.m., s.c.), offre un chiaro vantaggio terapeutico, in quanto trasporta il principio attivo direttamente nei polmoni. Tuttavia, un prerequisito è che sia il medico che il paziente sappiano come usare correttamente l’inalatore.

Con l’inalazione, si possono somministrare dosi minori rispetto ad altri metodi. L’inizio dell’azione è rapido e l’incidenza degli effetti collaterali è bassa, secondo altri vantaggi elencati dal Prof. Dr. Omar S. Usmani dell’Imperial College di Londra al Congresso Europeo di Respirazione (ERS) [1]. La questione principale è come far arrivare la dose giusta al posto giusto: “Si può avere il miglior farmaco, ma se il dispositivo inalatore non consegna il farmaco in modo efficace e preciso ai polmoni, allora il farmaco non è efficace! Per raggiungere questo obiettivo, sono importanti tre aspetti:

1. Formulazione e chimica dell’aerosol
2. Sviluppo e design del dispositivo
3. Formazione e tecnica di applicazione del paziente.

Formulazione

Le dimensioni, la forma e la densità delle particelle da inalare sono importanti. Le particelle porose a bassa densità sono utilizzate negli antibiotici e nell’insulina inalati, mentre le particelle aghiformi basate sull’amianto e sui filamenti di virus sono in fase di sviluppo per l’uso nei corticosteroidi inalabili.

Le dimensioni delle particelle influenzano la quantità totale di principio attivo che entra nei polmoni e dove esattamente viene somministrato. La maggior parte dei dispositivi utilizzati nella pratica raggiunge un intervallo respirabile di 1 µm-5 µm [2]. Già nel 2005, un gruppo guidato dal Prof. Usmani ha testato tre diverse dimensioni di particelle (1,5 µm, 3,0 µm e 6,0 µm) su pazienti affetti da asma. È stato dimostrato che l’uso di particelle più piccole consente di ottenere una migliore deposizione polmonare e una maggiore penetrazione di questi aerosol nei polmoni (Fig. 1) [3]. Lo stesso risultato è stato poi dimostrato nei pazienti con BPCO: le particelle più piccole ottengono una migliore deposizione polmonare complessiva e una migliore distribuzione attraverso le vie respiratorie.

Il Prof. Usmani ha sottolineato che il Rapporto GOLD 2022 [4] fa riferimento anche all’importanza della deposizione periferica e del trattamento extra-fine: “Per la somministrazione di farmaci alle vie aeree inferiori e ai polmoni, la dimensione delle particelle (diametro aerodinamico mediano di massa) può essere fine (2-5 µm) o extra fine (<2 µm), il che significa che la frazione totale respirabile (particelle <5 µm), così come viene influenzata la quantità e la posizione della deposizione del farmaco (deposizione più periferica con particelle extra-fini)”.

Negli ultimi tre o quattro anni, ci sono stati grandi progressi nello sviluppo clinico di terapie con nanoparticelle inalate, ha detto l’esperto. Il concetto alla base consiste in uno strato protettivo, la parte terapeutica e le molecole di targeting, cioè le molecole sulla superficie delle nanoparticelle che guidano l’intero pacchetto verso il suo obiettivo. Tali nanoterapeutici sono in fase di sviluppo per i corticosteroidi per via inalatoria.

Sviluppo e tecnologia dei dispositivi

I dispositivi inalatori in uso oggi sono principalmente inalatori dosati pressurizzati (pMDI), inalatori a polvere secca (DPI), nebulizzatori e inalatori a nebbia morbida (SMI). Alcune delle innovazioni che i medici e i pazienti possono aspettarsi includono

• MDI, che sono a nebbia soffice (in quanto l’emissione della nebbia fine consente all’aerosol di essere trasportato meglio e con maggiore precisione nei polmoni),
• distanziatori antistatici che non devono essere preparati e possono essere applicati immediatamente dal paziente,
• Nebulizzatori a polvere secca che funzionano a batteria, sono molto facili da usare, hanno un promemoria della dose e forniscono un feedback,
• inalatore soft mist riutilizzabile,
• nebulizzatori più piccoli che possono essere tenuti in mano.

Il Prof. Usmani ha sottolineato in particolare i “nebulizzatori intelligenti”, la cui modalità di funzionamento è già nota nel trattamento dell’ipertensione polmonare e della fibrosi cistica: nebulizzatori portatili, alimentati a batteria, a rete vibrante, che istruiscono gli utenti a inspirare profondamente e lentamente, tenendo costantemente conto dei cambiamenti nella respirazione dei pazienti. I dispositivi possono emettere gli aerosol ogni volta che l’utente inala, ottenendo così un deposito del 50-70%. La perdita di aerosol durante l’espirazione è quindi ridotta al minimo.

Formazione e tecnologia applicativa

L’uso non ottimale dell’inalatore influisce sull’efficienza clinica. Sembra una cosa ovvia, ma non sembra ancora essere arrivata del tutto nella pratica, come lamenta il Prof. Usmani. Questo non si riferisce solo alla spesso scarsa compliance dei pazienti, ma anche alla gestione tecnica e all’applicazione dell’inalatore.

Con i dispositivi pMDI, gli errori più comuni sono non inspirare abbastanza lentamente, inspirare abbastanza profondamente o coordinare le due cose. La maggior parte dei pazienti inalava troppo velocemente e quindi non riusciva a ottenere il miglior effetto possibile. Con gli inalatori a polvere secca, invece, l’inalazione non sarebbe abbastanza forte e profonda. I DPI hanno bisogno di un flusso di almeno 60 l/min per funzionare adeguatamente. Nella vita reale, questo non è raggiungibile da molti pazienti.

Il Prof. Usmani ha presentato lo studio PIFotal, che ha analizzato il picco di flusso inspiratorio (PIF) nei pazienti con BPCO (n=1434) che utilizzano inalatori a polvere secca per la terapia di mantenimento [5]. Sono stati confrontati il PIF ottimale e quello subottimale (sPIF). Il sPIF è stato definito come un PIF tipico inferiore a quello richiesto per l’unità. La tecnica di inalazione è stata valutata e classificata mediante una valutazione standardizzata delle registrazioni video.

I pazienti sono stati ulteriormente classificati in tre sottogruppi clinicamente rilevanti in base al loro PIF:

1. “Abile e volenteroso”: pazienti con PIF ottimale
2. “Può ma non lo fa”: pazienti con un PIF tipico inferiore al PIF ottimale per il loro dispositivo, ma che sono in grado di eseguire un PIF massimo uguale o addirittura superiore a quello del gruppo PIF ottimale.
3. “Non possibile”: pazienti che hanno sia il PIF tipico che quello massimo al di sotto del PIF ottimale per il loro dispositivo.

Il 71% dei pazienti aveva un PIF ottimale, mentre il 29% di tutti i partecipanti non ha generato un PIF ottimale per il proprio DPI durante una tipica procedura di inalazione [6]. Il 16% di loro ha dimostrato di essere effettivamente in grado di generare un PIF ottimale per il proprio dispositivo, ma di non averlo raggiunto durante il processo di inalazione. Questo può indicare che la sPIF è una caratteristica potenzialmente trattabile nella gestione della BPCO. Il restante 13% è rientrato nell’ultimo gruppo (“Non possibile”), che non è stato in grado di raggiungere il PIF ottimale per il proprio dispositivo anche con il PIF massimo. Questo problema potrebbe essere risolto in futuro con i DPI elettronici multidose, ha detto il pneumologo. Tali inalatori a polvere secca potrebbero utilizzare sensori digitali integrati per valutare l’inalazione mentre il paziente la sta ancora eseguendo e prendere in considerazione parametri come il PIF per fornire un feedback appropriato all’utente.

Infine, il Prof. Usmani ha anche avvertito i suoi colleghi: I medici spesso non hanno conoscenze sugli inalatori perché non vengono insegnate nelle università e nei college. Di conseguenza, molti non sanno quale dispositivo sia adatto a quale tipo di paziente. Su oltre 6.000 pneumologi e allergologi, medici generici, terapisti respiratori, infermieri e farmacisti intervistati, solo il 12% conosceva le tecniche di applicazione corrette o come scegliere i dispositivi appropriati. Oltre allo sviluppo tecnico e alla formazione dei pazienti, anche l’auto-riflessione dei medici è un fattore che contribuisce al raggiungimento di un uso ottimale dell’inalatore.

Congresso: Congresso ERS 2022

Letteratura:

1. Simposio: Il futuro della terapia inalatoria nella BPCO. Congresso internazionale della European Respiratory Society (ERS) 2022, Barcellona, 4.9.2022.
2. Chrystyn H: Anatomia e fisiologia nel parto: possiamo definire i nostri obiettivi? Allergia 1999; 54: 82-87; doi: 10.1111/j.1398-9995.1999.tb04393.x.
3. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PF: Deposizione polmonare regionale e risposta broncodilatatrice in funzione delle dimensioni delle particelle di β2-agonista. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1497-1504; doi: 10.1164/rccm.200410-1414OC.
4. Rapporto ORO 2022, pag. 58; https://goldcopd.org/2022-gold-reports-2; ultimo accesso 9.11.2022.
5. Leving M, Wouters H, de la Hoz A, et al: Impatto del PIF, della tecnica di inalazione e dell’aderenza ai farmaci sullo stato di salute e sulle esacerbazioni nella BPCO: protocollo di uno studio osservazionale sul mondo reale (PIFotal COPD Study). Pulm Ther 2021; 7(2): 591-606; doi: 10.1007/s41030-021-00172-7.
6. Kocks JWH, Wouters H, Bosnic-Anticevich S, et al: Fattori associati allo stato di salute e alle esacerbazioni nella terapia di mantenimento della BPCO con inalatori a polvere secca. npj Prim Care Respir Med 2022; doi: 10.1038/s41533-022-00282-y.

InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2022; 4(4): 22-24 (pubblicato il 1.12.22, prima della stampa).