Il Prof. Dr. med. Ludwig Kappos, Basilea, insieme al Prof. Stephen L. Hauser, M.D., Direttore dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences, San Francisco/USA, ha presieduto il Comitato direttivo dei due studi ASCLEPIOS I e II. Questi studi hanno esaminato ofatumumab rispetto a teriflunomide in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMR) [1]. Nella seguente intervista, descrive le proprietà specifiche di questo anticorpo anti-CD20, illustra i risultati degli studi più importanti e descrive la sua esperienza personale con ofatumumab.
Prof. Dr. med. Dr.h.c.mult. Ludwig Kappos, Direttore del Centro di Ricerca per la Neuroimmunologia Clinica e Neuroscienze di Basilea (RC2NB)
Prof. Kappos, in che modo il meccanismo d’azione di ofatumumab differisce da quello di altri anticorpi utilizzati nella SM?
Ofatumumab è un anticorpo che elimina le cellule B. Cioè, legandosi al CD20, porta alla distruzione delle cellule B nella periferia. Tuttavia, questo esclude le fasi di sviluppo precoci e tardive delle cellule B, in quanto non esprimono il recettore CD20. Questo viene utilizzato anche per gli altri anticorpi CD20 come spiegazione della buona tollerabilità a lungo termine di questo gruppo di sostanze.2-4 Tuttavia, a differenza degli altri anticorpi CD20, ofatumumab si lega ad entrambi i componenti extracellulari del recettore CD20, non solo ad uno.5 Ciò significa, ad esempio, che la somiglianza tra rituximab e ocrelizumab è molto maggiore in termini di sito di legame, mentre ofatumumab si differenzia sotto questo aspetto. Quali implicazioni abbia questo per l’effetto che vogliamo nella SM, tuttavia, non è ancora così chiaro.
È importante che ofatumumab sia un anticorpo completamente umano?
In termini di meccanismo d’azione, probabilmente no. Tuttavia, si potrebbe supporre che questo renda la sostanza meglio tollerata, perché il sistema immunitario umano ha meno punti di partenza per riconoscere l’ofatumumab come estraneo e reagire contro di esso.6 In teoria, questo è certamente un vantaggio. Quanto sia realmente grande la differenza nella pratica rispetto agli altri, in particolare agli anticorpi umanizzati, è un aspetto su cui mancano i dati dei confronti diretti.
Secondo lei, quali sono i risultati più importanti dei due studi ASCLEPIOS per quanto riguarda l’efficacia di ofatumumab nell’RMS?
L’efficacia di ofatumumab nell’RMS è certamente molto impressionante.1 Un vantaggio in termini di valutazione dell’efficacia è che ofatumumab è stato confrontato con un farmaco che non ha o ha pochissimi effetti collaterali specifici del composto.7-9 Ciò significa che l’accecamento nello studio è stato sicuramente migliore rispetto a quello che si sarebbe avuto se, ad esempio, fosse stato utilizzato un interferone – con i noti effetti collaterali influenzali e locali dell’iniezione – come sostanza di confronto.10, 11 Oltre agli effetti collaterali locali e sistemici relativamente bassi di ofatumumab1 stesso, questo significa che probabilmente si può contare su una maggiore affidabilità delle valutazioni da parte dei pazienti e anche dei medici dello studio. In particolare, negli studi, ofatumumab ha ottenuto una riduzione del 50-60% del tasso di recidiva annuale rispetto a teriflunomide in una popolazione con RMS attivo, a seconda di quale dei due studi ASCLEPIOS si prende in considerazione.1 C’è stato anche un effetto sulla progressione della disabilità. L’incidenza della progressione della disabilità confermata è stata ridotta in modo significativo di circa un terzo rispetto a teriflunomide – un farmaco che a sua volta ha avuto un effetto dimostrato sulla progressione della disabilità rispetto al placebo in entrambi gli studi registrativi principali8, 9 .1 La risonanza magnetica ha mostrato una soppressione da quasi completa a completa delle lesioni attive con ofatumumab.
Le lesioni Gd-positive sono diminuite di oltre il 90%. Anche le lesioni T2 nuove o in espansione sono state radicalmente ridotte.1 Non significativamente diversa da teriflunomide è stata la variazione del volume cerebrale nel tempo.1 Va notato che la teriflunomide ha mostrato un effetto positivo sulla riduzione del volume in altri studi rispetto al placebo.12 Negli studi ASCLEPIOS, fin dall’inizio è stato previsto anche di misurare le catene leggere del neurofilamento nel siero come importante parametro target secondario, una misura specifica ormai consolidata del danno neuroassonale o della sua protezione con ofatumumab. In questo caso si è verificato un effetto chiaro, con una normalizzazione virtuale di questo marcatore con ofatumumab in entrambi gli studi ASCLEPIOS. L’effetto appare già dopo tre mesi e poi è praticamente al livello di una popolazione normale dopo 12 e 24 mesi.1 Questo significa che abbiamo una chiara evidenza che esiste anche un effetto positivo di ofatumumab per quanto riguarda l’integrità dei tessuti.
Quali sono i punti rilevanti per quanto riguarda la sicurezza di ofatumumab?
Credo sia importante che i pazienti sappiano che non hanno bisogno di farmaci concomitanti per attenuare eventuali reazioni allergiche quando iniziano la terapia con ofatumumab.2 Questo è in contrasto con gli anticorpi infusi, per i quali le misure profilattiche devono essere utilizzate in modo coerente fin dall’inizio e in alcuni casi anche nel corso del trattamento.3 I pazienti possono anche continuare le iniezioni sottocutanee di ofatumumab a casa senza problemi dopo la prima iniezione. Nel periodo di osservazione che abbiamo esaminato finora per ofatumumab, non ci sono state differenze rispetto al profilo di effetti collaterali noto dagli studi controllati per quanto riguarda la suscettibilità alle infezioni. Anche un effetto sull’incidenza di tumori maligni, inizialmente temuto sulla base di osservazioni con altri anticorpi anti-CD20, non è stato confermato.13
Quanto la popolazione di pazienti nei due studi riflette i pazienti trattati dai neurologi svizzeri?
Penso che entrambi gli studi abbiano catturato una popolazione abbastanza tipica di pazienti con SM attiva recidivante-remittente. La maggior parte soffriva della malattia da diversi anni, e in circa un terzo dei pazienti la diagnosi è avvenuta meno di tre anni fa.1, 14 La somiglianza con la popolazione con SM vista da un neurologo qui in Svizzera è quindi piuttosto elevata.
Quali pazienti sono particolarmente adatti al trattamento con ofatumumab?
Credo che i farmaci che impoveriscono le cellule B siano i primi a consentire di mantenere bassa la soglia di utilizzo di un trattamento altamente efficace. Ciò significa che la tendenza è sempre più verso un trattamento precoce con questi farmaci altamente efficaci.15 In definitiva, si tratta del primo principio attivo veramente molto efficace che è anche ben tollerato e che può essere somministrato con la coscienza pulita anche a persone che sono ancora poco colpite dalla malattia.3, 14, 15, 18 Questo con l’obiettivo di proteggerli da danni in futuro. Questo è certamente un punto essenziale. Grazie alla possibilità di iniezione sottocutanea, e quindi alla mancanza di spese per un’infusione ogni sei mesi, ofatumumab è forse anche un po’ più accessibile.2, 3 Tuttavia, i pazienti devono decidere individualmente con il loro neurologo quale sia la terapia più adatta a loro.
Cosa bisogna considerare prima di iniziare il trattamento con ofatumumab?
Se l’inizio della terapia non è estremamente urgente, nel mondo di oggi, ad esempio, ai pazienti verrebbe prima somministrata la vaccinazione Corona e poi la terapia non inizierebbe prima di due settimane dal completamento della vaccinazione. Questa è la raccomandazione generale.2 In genere, prima di iniziare il trattamento, si ricercano le infezioni croniche, si fa l’anamnesi vaccinale e si colmano le lacune vaccinali, per quanto possibile. Si ricorre anche all’emocromo differenziale e, in alcuni centri, all’analisi FACS, per analizzare in modo approssimativo se ci sono indicazioni di immunodeficienza prima di iniziare la terapia.2
Ha importanza la terapia precedente che i pazienti hanno ricevuto prima di utilizzare ofatumumab? C’è una distanza da mantenere?
Finora non ci sono dati in merito, ma negli studi ASCLEPIOS sono state osservate determinate distanze.1 Normalmente, è solo necessario tenersi a distanza da altre terapie depauperanti, ad esempio dall’alemtuzumab, che non viene utilizzato molto spesso, o dai farmaci citostatici. Se una persona passa da ocrelizumab a ofatumumab, non dovrebbe iniziare la nuova terapia prima della fine dei sei mesi dall’ultima dose di ocrelizumab. Normalmente non ci si tiene a distanza dai farmaci per via orale. Nel caso di teriflunomide, si raccomanda di eliminare la sostanza. Una volta completata l’eliminazione, ofatumumab può essere iniziato immediatamente. Non ci sono raccomandazioni altrettanto chiare per i modulatori del recettore S1P. Noi stessi diciamo che i linfociti dovrebbero essere vicini alla normalità prima di iniziare.2
In quale punto dell’algoritmo terapeutico della SM ritiene che l’uso di ofatumumab sia ideale?
L’ofatumumab è uno di quei farmaci che si dovrebbe prendere in considerazione per l’uso precoce. Nell’ambito dell’indicazione ufficiale del farmaco, non vediamo alcuna restrizione a questo riguardo.2 L’ipotesi, che si suggerisce anche sulla base delle analisi dei sottogruppi, è che il trattamento precoce è probabilmente ancora più efficiente di quello tardivo.14,15 Ofatumumab è quindi certamente un farmaco che propongo anche io in prima linea.
Che cosa significa per i pazienti e per i neurologi avere a disposizione ofatumumab come altra opzione di trattamento?
Penso che con i farmaci che eliminano le cellule B sia diventato complessivamente più facile utilizzare una terapia molto efficace fin dall’inizio. La facilità di somministrazione sottocutanea e la buona tollerabilità di ofatumumab lo rendono ancora più facile.2
Qual è la sua esperienza personale con ofatumumab finora?
Nel complesso, ofatumumab si dimostra molto ben tollerato. Per i pazienti che desiderano mantenere il loro normale stile di vita, il trattamento non comporta alcun requisito o onere particolare.2 Ofatumumab, ad esempio, non può essere confrontato in termini di tollerabilità con farmaci come gli interferoni, che devono essere iniettati più frequentemente e possono provocare reazioni locali ed effetti collaterali di tipo influenzale.10,11
In Svizzera esistono più di dodici opzioni terapeutiche modificanti la malattia, classificate come moderatamente o altamente efficaci. C’è bisogno di ofatumumab?
Si vorrebbe quasi chiedere il contrario. Di quanti farmaci precedenti ha ancora bisogno ora che è disponibile ofatumumab? La modalità d’azione dell’anticorpo e l’esperienza maturata fino ad oggi hanno il potenziale di rendere ofatumumab un gioco di svolta. Con una restrizione, tuttavia, poiché non disponiamo ancora di dati a lungo termine. La SM dura 30 o più anni e, se la trattiamo bene, probabilmente 50 o più anni. Da questo punto di vista, la vigilanza è certamente ancora necessaria da parte di tutti i soggetti coinvolti. Ma finora non abbiamo prove che con ofatumumab e altre terapie che eliminano le cellule B stiamo accendendo un mutuo che alla fine non saremo in grado di pagare.13
Questo articolo è stato realizzato da Novartis Pharma Schweiz AG, Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Svizzera
Riferimenti: 1 Hauser SL et al. Ofatumumab contro Teriflunomide nella sclerosi multipla. N Engl J Med. 2020; 383(6):546-557. 2 Informazioni specialistiche KESIMPTA® (ofatumumab), www.swiss- medicinfo.ch; al gennaio 2021. 3 Informazioni professionali Ocrevus® (ocrelizumab). www.swissmedicinfo.ch; a partire da aprile 2021. 4 Hauser SL e altri. Sicurezza di Ocrelizumab nella sclerosi multipla: analisi aggiornata nei pazienti con sclerosi multipla recidivante e primariamente progressiva. Presentato all’8° Meeting congiunto ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 settembre 2020, ePoster P0389. 5 Klein C e altri. Interazioni epitopiche degli anticorpi monoclonali che hanno come target il CD20 e la loro relazione con le proprietà funzionali. MAB. 2013;5(1):22-33. 6 Ruuls SR e altri. Nuovi terapeutici a base di anticorpi umani: l’era degli Umabs. Biotechnol J. 2008;3(9-10):1157-1171. 7 Informazioni specialistiche Aubagio® (teriflunomide). www.swissmedicinfo.ch; a partire da febbraio 2021. 8 O’Connor P e altri. Studio randomizzato di teriflunomide orale per la sclerosi multipla recidivante. N Engl J Med. 2011; 365(14):1293-303. 9 Confavreux C e altri. Teri- flunomide orale per pazienti con sclerosi multipla recidivante (TOWER): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Neurol. 2014;13(3):247-256. 10 Informazioni tecniche Rebif® (interferone beta-1a). www.swissmedicinfo.ch; a partire da febbraio 2020. 11 Informazioni tecniche Avonex® (interferone beta-1a). www.swissmedicinfo.ch; a partire da luglio 2020. 12 Vermersch P e altri. Teriflunomide rispetto all’interferone beta-1a sottocutaneo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante: uno studio di fase 3 randomizzato e controllato. Mult Scler. 2014;20(6):705-16. 13 Cross A e altri. Esperienza di sicurezza con l’esposizione prolungata a ofatumumab nei pazienti con sclerosi multipla recidivante dagli studi clinici di fase 2 e 3. Presentato all’8° Meeting congiunto ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 settembre 2020, ePoster P0234. 14 Gärtner J e altri. Beneficio-rischio di Ofatumumab nei pazienti con sclerosi multipla recidivante precoce naïve al trattamento. Presentato all’8° Meeting congiunto ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 settembre 2020, ePoster P0192. 15 Stankiewicz J e altri. Un argomento a favore di un ampio uso di trattamenti ad alta efficacia nella sclerosi multipla precoce. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(1):636. 16 Schmierer K e altri. Trattamento modificante la malattia altamente efficace come terapia iniziale della SM. Curr Opin Neurol. 2021;34(3):286-294. 17 Samjoo IA e altri. Confronto tra ofatumumab e altre terapie modificanti la malattia per la sclerosi multipla recidivante: una meta-analisi di rete. J Comp Eff Res. 2020;9(18):1255-1274. 18 Hauser SL e Cree BAC. Trattamento della sclerosi multipla: una revisione. Am J Med. 2020;133(12):1380-1390.e2
KESIMPTA® Soluzione iniettabile in a Penna pronta all’uso ▼ Questo medicinale è soggetto a monitoraggio aggiuntivo. Per ulteriori informazioni, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto/informazioni per il paziente di Kesimpta su www.swissmedicinfo.ch. Z: 1penna preriempita contiene 20 mg di ofatumumab in 0,4 ml di soluzione per iniezione sottocutanea (50 mg/ml). I: Kesimpta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti attive di sclerosi multipla (SM). D: 20 mg come iniezione sottocutanea: somministrazione iniziale nelle settimane 0, 1 e 2, seguita da somministrazioni successive mensili, a partire dalla settimana 4. KI: Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione della composizione, pazienti gravemente immunocompromessi, presenza di infezioni attive, tumori maligni attivi noti, inizio della terapia durante la gravidanza. VM: Avvertenze e precauzioni relative a reazioni correlate all’iniezione, infezioni, leucoencefalopatia multifocale progressiva, riattivazione del virus dell’epatite B, trattamento di pazienti altamente immunocompromessi, trattamento con immunosoppressori prima, durante o dopo il trattamento con ofatumumab, vaccinazioni, tumori maligni. IA: La deplezione delle cellule B può ridurre la risposta immunitaria alla vaccinazione. Si devono considerare i possibili effetti immunosoppressivi additivi quando si passa da altre terapie immunosoppressive o immunomodulanti a Kesimpta. UW: Molto comune: infezione del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario, cefalea, reazioni al sito di iniezione (locali), reazioni correlate all’iniezione (sistemiche). Comune: herpes orale, diminuzione dei livelli sierici di immunoglobuline M (IgM). P: 1penna preriempita da 0,4 ml. Categoria Levy: [B]. Può trovare maggiori informazioni su www.swissmedicinfo.ch. Stato delleinformazioni: gennaio 2021 V01. Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; indirizzo: Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Tel. 041 763 71 11
