La malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD) rimane difficile da controllare a lungo termine. Il 40-50% dei pazienti con IBD presenta frequenti recidive, ha riferito il Dott. Sharon Veenbergen di Rotterdam alla riunione annuale ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) 2018 a Vienna. Le nuove scoperte della ricerca sul microbioma potrebbero rendere possibile in futuro una terapia più mirata rispetto al passato. Sono in fase di ricerca anche nuovi bersagli promettenti, diretti, ad esempio, contro le interleuchine e le proteine endoteliali.
È noto che la composizione del microbioma è correlata allo sviluppo di molte malattie croniche e ha il potenziale per nuove possibilità diagnostiche e terapeutiche. I progressi sono particolarmente evidenti nelle malattie croniche dell’intestino come l’IBD; ciò è illustrato dai dati di due studi di coorte in corso in Svizzera [1]. Sulla base del microbioma, la diagnosi corretta può essere fatta in oltre l’80% dei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa (CU), ha riferito il docente privato Dr Pascal Juillerat, gastroenterologo dell’Inselspital di Berna.
Sono stati esaminati circa 2000 campioni di feci di quasi 800 persone, tra cui quasi 350 pazienti dello studio di coorte CED svizzero (www.ibdcohort.ch) e altri 156 pazienti CED e 240 persone di controllo della regione di Berna. La colonizzazione microbica dell’intestino differisce in modo significativo tra i pazienti con IBD e i controlli, nonché tra i pazienti con Crohn e CU, dice Juillerat. Una perdita di microrganismi favorevoli, come Faecalibacterium prausnitzii, è particolarmente evidente nei pazienti con Crohn. Al contrario, i ceppi Gram-positivi Actinobacillus e Firmicutes sono stati rilevati con una frequenza significativamente maggiore nei pazienti con CU rispetto ai controlli. Tuttavia, i progetti attuali si concentrano meno sulle nuove possibilità diagnostiche offerte dal microbioma. Piuttosto, osservando i cambiamenti temporali del microbioma, si possono acquisire nuove conoscenze sul decorso dell’IBD e sulla risposta ai farmaci. La composizione del microbioma è correlata alle fasi infiammatorie e alle remissioni e anche alla risposta, ad esempio, ai bloccanti del TNF-alfa, ha riferito Juillerat.
L’efficacia del trapianto di microbiota fecale (FMT), che è in fase di sperimentazione nei pazienti affetti da IBD, a quanto pare può essere valutata precocemente anche attraverso i cambiamenti caratteristici del microbioma del ricevente. Il dottor Sudarshan Paramsothy, gastroenterologo presso l’Università del Nuovo Galles del Sud a Sydney, ha presentato i risultati dello studio FOCUS, controllato con placebo, nei pazienti con colite ulcerosa [2]. Per la FMT sono stati utilizzati campioni di feci di donatori diversi. Con l’aumento della diversità della flora intestinale dopo la FMT, è aumentata anche la possibilità di remissione, ha riferito Paramsothy. Complessivamente, la remissione clinica o la risposta endoscopica è stata raggiunta nel 27% dei pazienti affetti da CU con FMT in questo studio (contro l’8% del placebo).
Ci sono state anche indicazioni per un collegamento tra ceppi batterici specifici nella flora intestinale e una risposta o un fallimento del trattamento. Le remissioni erano correlate principalmente a Firmuciti come Clostridium XVIII ed Eubacterium hallii. Questi batteri sono stati associati anche a percorsi metabolici benefici, come la biosintesi di acidi grassi a catena corta o la degradazione dell’amido.
L’associazione tra alcuni ceppi batterici e il fallimento di una FMT era ancora più chiara. I paramsotipi si chiamano principalmente Fusobacteria, ma anche Sutterella, Veillonella, Escherichia, Prevotella e Haemophilus. Diversi percorsi metabolici sono stati associati anche alla mancanza di remissione: Biosintesi di ema e lipopolisaccaridi (marcatori infiammatori) e fosforilazione ossidativa.
Nei campioni di feci dei donatori sono stati identificati anche profili tassonomici caratteristici associati al fallimento o alla risposta al trattamento. Questi risultati potrebbero essere utilizzati in futuro per selezionare meglio i donatori e i pazienti CED per la FMT, ha riassunto Paramsothy.
Possibile nuovo target nei pazienti pediatrici: La via metabolica dell’IL-1
La ricerca di nuovi bersagli farmacologici nelle IBD è intensa. I ricercatori si sono concentrati sulle vie metaboliche dell’interleuchina (IL) nelle IBD pediatriche. Nel 10-15% delle IBD infantili, i difetti genici nel percorso dell’IL-10 possono contribuire all’insorgenza della malattia, ha riferito Veenbergen, dell’Erasmus University Medical Center di Rotterdam. Si tratta ancora di un’ipotesi, ha detto, ma un sottogruppo di pazienti con IBD probabilmente ha una funzione IL-10 subottimale. Questi pazienti di solito non rispondono alla terapia convenzionale e nemmeno ai bloccanti del TNF-alfa. L’alterazione della funzione di IL-10 è accompagnata anche da cambiamenti nell’espressione di IL-1β, che potrebbero essere utilizzati nella diagnostica. Gli anticorpi anti-IL-1 sono probabilmente anche i più promettenti come nuovo approccio terapeutico.
Un po’ più vicini all’applicazione per i pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave sono i nuovi anticorpi monoclonali diretti contro le proteine endoteliali – per esempio, l’anticorpo SHP647 contro la proteina MAdCAM-1 è in fase di sperimentazione 2 nei pazienti con Crohn refrattario – e l’inibitore orale della Janus chinasi-1 upadacitinib (fase 2).
Per i pazienti con malattia di Crohn gravemente resistente alla terapia, il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (aHSCT) offre anche la possibilità di riprendere il controllo della malattia. Secondo il registro europeo EBMT (European Society for Bone and Marrow Transplantation), 99 pazienti di 27 centri sono stati trattati principalmente per la malattia di Crohn con un trapianto di midollo osseo tra il 1997 e il 2015. Sono disponibili dati dettagliati su 82 persone trattate, ha riferito il Professor Dr John Snowden di Sheffield, Regno Unito [3]. Un anno dopo l’HSCT, il 43% dei pazienti era ancora in remissione. Tuttavia, tre quarti dei pazienti hanno dovuto riprendere il trattamento farmacologico, dopo una mediana di dieci mesi. Molti pazienti hanno risposto di nuovo ai farmaci che in precedenza avevano perso il loro effetto. L’intervento chirurgico si è reso necessario nel 37% dei pazienti. La tossicità dell’aHSCT ha mostrato il profilo familiare nei pazienti con Crohn, ha detto Snowden. Il 27% dei pazienti ha sviluppato un’infezione durante la terapia, l’11% ha sviluppato una malattia autoimmune secondaria, soprattutto della tiroide, e cinque pazienti (su 82) hanno sviluppato un nuovo cancro. Tuttavia, molte domande sull’aHSCT nei pazienti con Crohn rimangono senza risposta, ha detto l’ematologo britannico, soprattutto per quanto riguarda la giusta selezione dei pazienti.
“Non bisogna dimenticare, con le nuove opzioni terapeutiche all’orizzonte, che le terapie disponibili spesso non sono esaurite. Molti pazienti non vogliono nemmeno essere trattati con una terapia farmacologica intensiva”, ha suggerito il dottor Corey Siegel del Dartmouth-Hitchcock IBD Center di Lebanon, USA, “per paura degli effetti collaterali o per ignorare il rischio di complicazioni”. Siegel e i suoi colleghi hanno valutato in uno studio il beneficio di una consulenza più dettagliata dei pazienti affetti da Crohn sui vantaggi di una terapia intensiva precoce di combinazione con un biologico più un immunomodulatore, secondo Siegel “la maggiore possibilità di remissione senza steroidi”. I 133 partecipanti al gruppo di intervento sono stati informati sulla loro malattia e sui benefici e i rischi della terapia combinata con l’aiuto di un video di 25 minuti su Internet. Inoltre, ai pazienti è stato fornito uno strumento per valutare il loro rischio personale di complicazioni. Risultato: un quarto dei pazienti ha optato per la terapia combinata, nel gruppo di controllo solo il 5%. Solo l’1% del gruppo di intervento desiderava non seguire alcuna terapia, contro il 18% del gruppo di controllo. Un rimedio semplice, di grande effetto.
Fonte: ECCO 2018, Vienna, 14-17 febbraio 2018. Sessione scientifica 7: Borse di studio e sovvenzioni ECCO (16.02.2018, 15.30-16.10); presentazioni di Veenbergen, Paramsothy e Juillerat. Sessione scientifica 8: Orizzonti delle IBD (16.02., 16.10-17.10), conferenza Snowden. Presentazione orale digitale 8: strategie di trattamento (16.02., 17.20-18.20),
Conferenza Siegel.
Letteratura:
- Studio di coorte svizzero sulle IBD: www.ibdcohort.ch
- Paramsothy S, et al: Trapianto intensivo multidonatore di microbiota fecale per la colite ulcerosa attiva: uno studio randomizzato controllato con placebo. Lancet 2017; 389(10075): 1218-1228.
- Snowden J, et al: Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (AHSCT) nella malattia di Crohn grave: una revisione a nome di ECCO e EBMT. J Crohns Colitis 2018, epub Jan 8. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx184)
PRATICA GP 2018; 13(4): 43-44
