Le malattie infiammatorie croniche dell’intestino pongono ai medici curanti esigenze elevate. Bisogna prestare attenzione a una serie di fattori. Inoltre, l’attenzione si concentra sul paziente – il suo rischio individuale, i suoi desideri e le sue aspettative nei confronti della terapia.
Il trattamento dei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) è complesso e sfaccettato, in quanto bisogna prestare attenzione a una serie di fattori. Questi fattori includono, ad esempio, il modello di infestazione della malattia (localizzazione, attività), le manifestazioni extraintestinali (come i sintomi cutanei o articolari), il decorso clinico e l’anamnesi farmaco-terapeutica. Inoltre, i rischi legati al paziente, come la gravidanza, l’età avanzata, l’età avanzata o la malattia tumorale in corso, nonché le preferenze del paziente in merito a una determinata terapia (ad esempio per i possibili effetti collaterali o il tipo di applicazione) e i costi del trattamento giocano un ruolo significativo.
Colite ulcerosa
Nella colite ulcerosa, esiste un’infiammazione che sale dal retto con intensità ed estensione variabili. Per un’infiammazione da lieve a moderata, si inizia la terapia con preparati a base di 5-ASA (mesalazina/mesalamina/5-acido aminosalicilico). Questi farmaci sono utilizzati sia per indurre la remissione (eliminare l’infiammazione) sia per mantenere la remissione (prevenire una ricaduta) della colite ulcerosa. A seconda dell’estensione della malattia, inizialmente vengono utilizzati diversi farmaci locali a base di 5-ASA (supposte, clisteri e schiume), che vengono integrati con preparati a base di 5-ASA per via orale, a seconda della risposta.
Nel caso di un’infestazione rettale isolata, da lieve a moderata (proctite), la terapia locale con 1 g di 5-ASA (come supposta)/giorno (ad esempio, Salofalk giornaliero)® Supp 1 g, Pentasa® Supp 1 g, Asazine® Supp 3× 500 mg). Se questo trattamento non è abbastanza efficace, un ulteriore trattamento orale da 3 a massimo 4 volte. g 5-ASA aggiunto (ad esempio, Asacol giornaliero® 3× 800 mg, Salofalk® Gran 3 g, Pentasa® Depotgran 2× 2 g, Asazine® 3× 800 mg). Se la malattia si estende alla flessura sinistra (colon discendente, colon sigmoideo e retto), un’infiammazione da lieve a moderata viene trattata inizialmente con un clistere serale contenente almeno 1 g e massimo fino a 4 g di 5-ASA iniziato (ad esempio, Salofalk giornaliero)® Clysms 2 g o 4 g, Asacol® schiuma rettale Klysmen 2 g o 4 g, Pentasa® Klysma 1 g/giorno). Anche in questo caso, se l’efficacia è insufficiente, verrà somministrato un trattamento aggiuntivo con 3-4 g 5-ASA per via orale. In caso di pancreatite (infiammazione che interessa tutto il colon), si inizia direttamente con un preparato orale di 5-ASA.
In caso di successo, si raccomanda una terapia a lungo termine per il mantenimento della remissione (senza steroidi) con i farmaci 5-ASA. Le linee guida europee ECCO [1] raccomandano una dose orale di 5-ASA di 2 g/giorno. Il Compendio svizzero dei farmaci indica la dose di emissione di 5-ASA fino a un massimo di… 1,2 g/giorno, che a nostro avviso non è comprensibile. La terapia locale viene somministrata (in aggiunta o al posto del trattamento orale) con 2× 500 mg 5-ASA Supp o 5-ASA Klysmen con 2000 mg.
In generale, la terapia locale con 5-ASA viene solitamente trascurata (a torto!) sia dal medico che dal paziente. Ad esempio, nel retto, la terapia topica con 5-ASA raggiunge concentrazioni mucosali più elevate rispetto al trattamento orale [2].
Per il mantenimento della remissione, si può utilizzare anche il probiotico E. coli Nissle (ad esempio Mutaflor® nella dose di 1-2 capsule al giorno). L’E. coli Nissle (batterio del ceppo Nissle 1917) ha dimostrato un’efficacia paragonabile a quella del 5-ASA in diversi studi randomizzati e controllati per quanto riguarda il mantenimento della remissione nella colite ulcerosa [3].
Se i preparati a base di 5-ASA non sono sufficientemente efficaci perché l’attività infiammatoria della colite è troppo elevata, si deve iniziare un’escalation di terapia con corticosteroidi orali. In questo caso, il cortisone viene iniziato con circa 1 mg/kg di peso corporeo/giorno, per cui 60 mg/giorno sono di solito sufficienti e (se c’è una risposta adeguata) viene ridotto di circa 10 mg/settimana a intervalli settimanali. Se si verificano più di due recidive all’anno, nonostante una terapia prolungata con 5-ASA per mantenere la remissione, è necessario iniziare un trattamento con immunosoppressori.
Stima dell’attività infiammatoria
Da un lato, la clinica può aiutare a valutare l’efficacia della terapia; il successo della terapia si manifesta con la rinascita del numero di movimenti intestinali con una migliore consistenza, nonché con la diminuzione (o la completa scomparsa) delle inclusioni di sangue e la diminuzione del dolore addominale. D’altra parte, la determinazione della calprotectina nelle feci ci aiuta a stimare l’attività infiammatoria della colite, il decorso della malattia e il successo della terapia.
Se l’attività infiammatoria dell’IBD non può essere controllata nemmeno con gli steroidi orali (disturbi persistenti o progressivi del paziente) o se ci sono indicazioni di un’infiammazione grave (soddisfacimento dei criteri Truelove/Witts [4], riquadro), si raccomanda vivamente di contattare direttamente un gastroenterologo. Si deve valutare se il ricovero del paziente è necessario per ulteriori diagnosi (endoscopia, imaging addominale, esami delle feci, ecc.) e terapie (ad esempio con corticosteroidi i.v., bloccanti del TNF-α, ciclosporina o tacrolimus). Inoltre, nei casi gravi, deve essere garantita un’assistenza interdisciplinare a stretto contatto con il paziente (team di emergenza, internista, gastroenterologo e chirurgo viscerale).
Malattia di Crohn
In linea di principio, la malattia di Crohn può infiammarsi in qualsiasi punto del tratto gastrointestinale. Inoltre, la malattia può presentarsi con fistolizzazione, stenosi o infiammazione luminale o forme miste e può anche presentare manifestazioni extraintestinali. Un episodio acuto di malattia di Crohn può essere trattato con 1 mg di prednisone/kg di peso corporeo con successiva riduzione settimanale della dose (come già descritto per la colite ulcerosa). In caso di infestazione ileocecale, si può utilizzare budesonide 9 mg/die (riduzione della dose in corso). Gli immunosoppressori sono utilizzati per l’attività del colon, dell’intestino tenue o del tratto gastrointestinale superiore. La terapia con 5-ASA non è più un’opzione standard nella malattia di Crohn.
Immunosoppressori
I pazienti che soffrono di più di due ricadute all’anno o che presentano un aumento continuo dell’attività della malattia devono essere sottoposti a trattamento con immunosoppressori. Questi includono azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato. A causa di una serie di possibili effetti collaterali, è necessario uno stretto monitoraggio medico quando si utilizzano le tiopurine. Il metotrexato è una buona alternativa nei pazienti con malattia di Crohn, soprattutto in quei pazienti che presentano anche sintomi articolari [5,6].
Biologici
Oltre agli steroidi, ai 5-ASA e agli immunosoppressori, oggi esistono diversi anticorpi monoclonali che, sotto il termine ombrello di “biologici”, hanno un ruolo significativo nella terapia della malattia infiammatoria intestinale. Fortunatamente, oggi sono disponibili bloccanti del recettore di homing e bloccanti dell’interleuchina-12/23, oltre ai bloccanti del TNF, in commercio da 20 anni. La grande domanda del medico curante è quale di questi farmaci utilizzare con quale paziente. Questa decisione non è sempre facile e a volte causa mal di testa anche agli specialisti esperti. Purtroppo, non ci sono molti fattori predittivi che possano rendere utile un algoritmo chiaro. L’entità dell’attività infiammatoria, la presenza di manifestazioni extraintestinali o anche di malattie concomitanti come l’insufficienza cardiaca, la psoriasi e la sclerosi multipla influenzano la scelta del farmaco.
I bloccanti del TNF dovrebbero essere utilizzati soprattutto quando l’obiettivo è trattare le manifestazioni extraintestinali oltre all’infiammazione intestinale o indurre rapidamente la remissione. Soprattutto nei pazienti con infiammazione pronunciata, questi farmaci devono essere utilizzati e il loro dosaggio deve essere regolato di conseguenza, determinando i livelli di sebo nel siero. La terapia a lungo termine con i bloccanti del TNF è certamente possibile, ma con questi farmaci si deve prevedere una perdita di efficacia di circa il 10% all’anno. Se l’infliximab viene scelto come agente terapeutico, è utile la combinazione con un immunosoppressore, che aumenta l’efficacia e riduce lo sviluppo di anticorpi contro il bloccante del TNF. In Svizzera, infliximab e adalimumab sono disponibili per la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, mentre certolizumab è stato approvato solo per la malattia di Crohn e golimumab solo per la colite ulcerosa.
Bloccanti del recettore di Homing: Vedolizumab è attualmente approvato in Svizzera come anticorpo α-4-β-7. Seguiranno presto altri anticorpi con un meccanismo d’azione simile. Con il vedolizumab, l’α-4-β-7-indicrina viene bloccata in modo altamente selettivo sui linfociti. α-4-β-7 lega MADCAM, che si trova prevalentemente nell’intestino. Questa è una delle diverse fasi in cui i linfociti vengono rallentati nei vasi e poi passano attraverso l’endotelio fino alla loro destinazione, ad esempio la mucosa. Dopo il blocco di α-4-β-7, le cellule infiammatorie non possono più migrare verso il sito di infiammazione nell’intestino. Vedolizumab è caratterizzato da un profilo di effetti collaterali estremamente buono e sembra avere anche un ottimo effetto a lungo termine. Tuttavia, questo farmaco ha bisogno di alcune settimane per diventare pienamente efficace e quindi è meno adatto per le ricadute fulminanti. Le manifestazioni extraintestinali sembrano essere trattate in modo meno efficace con questo farmaco rispetto ai bloccanti del TNF. La guarigione completa della mucosa può verificarsi con il vedolizumab [7].
Ustekinumab: questo anticorpo anti interleuchina-12/23 è approvato per la malattia di Crohn in Svizzera. Si lega alla subunità P40 delle citochine IL-12 e IL-23 e impedisce la segnalazione e l’interazione con il recettore dell’IL-12. Questo porta a una riduzione dell’attività cellulare e della produzione di citochine. La terapia iniziale viene somministrata come infusione e la terapia di mantenimento viene poi somministrata come iniezioni sottocutanee. Questo farmaco è eccellente per i pazienti che hanno la psoriasi oltre alla malattia di Crohn. Inoltre, è un farmaco potente nei pazienti con malattia refrattaria. Nella pratica clinica, viene spesso utilizzato quando i pazienti non rispondono più ai bloccanti del TNF. Ustekinumab è caratterizzato anche da un eccellente profilo di effetti collaterali; gli effetti collaterali noti includono cefalea e infezioni nasofaringee. Ustekinumab può essere utilizzato anche come terapia a lungo termine [8].
Tutti i farmaci sopra citati sono efficaci in un massimo di due terzi dei pazienti, cioè finché non ci sono fattori predittivi, può essere necessario cambiare farmaco se non c’è risposta. Purtroppo, questo significa anche che ci sono ancora alcuni pazienti che non vanno in remissione con nessuno dei farmaci citati.
Messaggi da portare a casa
- I 5-aminosalicilati rimangono un importante pilastro della terapia acuta e del mantenimento della remissione nella colite ulcerosa.
- La terapia rettale con 5-ASA sotto forma di supposte, clismi o prodotti in schiuma deve essere preferita per la colite distale.
- Se si verificano più di due episodi all’anno, si deve iniziare una terapia immunosoppressiva.
- La calprotectina è preziosa per stimare l’attività e la progressione della malattia.
- Se c’è evidenza di una grave infiammazione della colite, è necessario contattare uno specialista.
- I biologici possono anche portare alla remissione le forme gravi di IBD.
Letteratura:
- Harbord M, et al: Terzo consenso europeo basato sull’evidenza sulla diagnosi e la gestione della colite ulcerosa. Parte 2: Gestione attuale. JCC 2017; 11: 769-784.
- Pimpo MT, et al: Tempo di scomparsa della mesalazina dalla mucosa rettale dopo la sua somministrazione topica. JCC 2010; 4: 102-105.
- Kruis W, et al.: Il mantenimento della remissione della colite ulcerosa con il probiotico Escherichia coli Nissle 1917 è efficace quanto la mesalazina standard. Gut 2004; 53: 1617-1623.
- Truelove SC, Witts LJ: Cortisone nella colite ulcerosa; relazione finale su uno studio terapeutico. British Medical Journal 1955; 2: 1041-1048.
- Dignass A, et al: Secondo consenso europeo basato sull’evidenza sulla diagnosi e la gestione della colite ulcerosa, parte 2: gestione attuale. JCC 2012; 6: 991-1030.
- Dignass A, et al: Il secondo Consenso europeo basato sull’evidenza sulla diagnosi e la gestione della malattia di Crohn: gestione attuale. JCC 2010; 4: 28-62.
- Noman M, et al: Vedolizumab induce la guarigione della mucosa a lungo termine nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa. JCC 2017; 11: 1085-1089.
- Sandborn WJ, et al: Efficacia e sicurezza a lungo termine dell’ustekinumab per la malattia di Crohn fino al secondo anno di terapia. APT 2018; 48: 65-77.
PRATICA GP 2019; 14(1): 7-10
