Mastectomia profilattica: per quali pazienti è un’opzione?

La mastectomia profilattica riduce il rischio di cancro al seno in una portatrice sana di mutazione BRCA di oltre il 95%. Tuttavia, lo screening intensificato è una buona alternativa all’intervento chirurgico. Secondo i dati attuali, la terapia conservativa del seno è sufficiente per una portatrice di mutazione malata. La mastectomia non ha mostrato finora alcun beneficio in termini di sopravvivenza. Una cosa è certa, tuttavia: il rischio di una recidiva controlaterale è significativamente aumentato in presenza di una mutazione BRCA. Una mastectomia controlaterale o bilaterale deve quindi essere discussa con la paziente. L’età della prima diagnosi e il gene colpito dovrebbero avere un ruolo nella decisione. La mastectomia profilattica in situazioni ad alto rischio senza rilevamento della mutazione non è indicata. Il prerequisito più importante per l’azione medica in ogni caso rimane una consultazione interdisciplinare, dettagliata e individuale con il paziente.

L’effetto Jolie: dopo la mastectomia profilattica sulla famosa attrice, le domande delle pazienti e dei loro parenti sono aumentate. “Fino a dieci volte più richieste di informazioni rispetto a prima della chirurgia delle celebrità”, scrive lo Spiegel online. Ma per quali pazienti la mastectomia profilattica è un’opzione sensata? A quali donne dovremmo offrire o addirittura consigliare questa procedura radicale?

Il carcinoma mammario ereditario rappresenta solo il 7-10% circa di tutti i carcinomi mammari. Il restante 90-93% è sporadico, cioè la malattia non si basa su una mutazione genetica ereditabile. Circa la metà di tutti i carcinomi mammari ereditari sono causati da una mutazione nel gene del cancro al seno (BRCA) 1 o 2. I BRCA si trovano sui cromosomi 17 (BRCA1) e 13 (BRCA2) e sono coinvolti nella riparazione del DNA come geni soppressori del tumore. Una mutazione in uno dei due geni aumenta il rischio di cancro al seno e alle ovaie in particolare. Per questo motivo, questa mutazione è chiamata anche sindrome HBOC (“sindrome ereditaria del cancro al seno e alle ovaie”). Il rischio di carcinoma mammario nell’arco della vita per una portatrice di mutazione è fino all’87% (popolazione generale 8%), a seconda della letteratura, mentre il rischio di carcinoma ovarico nell’arco della vita è anch’esso significativamente aumentato, pari al 44% rispetto alla popolazione generale (<1%).

La mutazione viene ereditata in modo autosomico dominante, per cui circa il 50% della prole è portatore della mutazione patologica. La prevalenza di una mutazione BRCA è di 1/500-1/1000. Solo nella popolazione ebraica ashkenazita la prevalenza è significativamente più alta, pari a 1/50.

Quali donne dovrebbero ora ricevere una consulenza genetica ed eventualmente optare per un test genetico? Le linee guida dell’AGO (Working Group of Gynaecological Oncology), dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) e dell’NCCN (National Comprehensive Cancer Network) non differiscono in modo significativo. Dobbiamo prestare attenzione alle famiglie in cui tre o più donne hanno il cancro al seno, o alle famiglie in cui due donne hanno la malattia, di cui almeno una è più giovane di 50 anni. Devono essere avvisate anche le donne appartenenti a famiglie in cui si verificano carcinomi mammari e ovarici (nella stessa donna o in donne diverse). Inoltre, le famiglie con donne affette da cancro al seno prima dei 35-40 anni sono considerate ad alto rischio di cancro al seno. Le seguenti sono popolazioni ad alto rischio: uomini con carcinoma mammario, donne con carcinoma mammario bilaterale e persone con carcinomi ovarici multipli in famiglia.

Portatori sani di mutazione

“La mia scelta medica”: così Angelina Jolie ha definito la sua decisione di sottoporsi a una mastectomia bilaterale profilattica. Questo intervento riduce il rischio di cancro al seno di oltre il 95% per un portatore sano di mutazione e, di conseguenza, ottiene una riduzione del 90% della letalità specifica del cancro al seno. Il rischio residuo dipende dal tessuto della ghiandola mammaria rimanente e quindi, non da ultimo, dall’esperienza del chirurgo. Già nel 2001, Meijers et al. 139 donne con una mutazione BRCA, 76 delle quali hanno subito una mastectomia profilattica. I restanti 63 hanno optato per uno screening intensificato invece della chirurgia profilattica. Non si è verificato alcun carcinoma mammario nel gruppo mastectomizzato, mentre otto donne nel gruppo di screening intensificato hanno sviluppato un carcinoma mammario invasivo. Gli autori dello studio hanno concluso: “Nelle donne con una mutazione BRCA1 o BRCA2, la mastectomia totale bilaterale profilattica riduce l’incidenza del cancro al seno a tre anni di follow-up” [1]. Sono seguiti altri studi che hanno sottolineato l’efficacia della mastectomia profilattica nei portatori sani di mutazioni. Lo studio PROSE ha seguito 483 donne con mutazione BRCA con e senza mastectomia profilattica per un periodo di 6,4 anni. Su 105 donne sottoposte a mastectomia, solo due hanno sviluppato un cancro al seno (1,9%), mentre nel gruppo di controllo 184 delle 378 donne (48,7%) hanno sviluppato la malattia. Questa osservazione si traduce in una riduzione del rischio con la mastectomia profilattica di circa il 90% [2].

Lo studio più ampio sul tema della mastectomia bilaterale profilattica è stato pubblicato nel 2010 da Domchek et al. con dati relativi agli anni 1974-2008. Sono state studiate 2482 donne con mutazioni BRCA. Nessuna delle 247 donne che avevano scelto la mastectomia profilattica ha sviluppato il cancro al seno, mentre 98 delle 1372 donne senza mastectomia lo hanno fatto. In questo studio, è stata dimostrata una riduzione del rischio attraverso l’annessectomia bilaterale anche per quanto riguarda il rischio di carcinoma mammario [3].

Complessivamente, la mastectomia profilattica comporta sicuramente la maggiore riduzione del rischio e dovrebbe essere offerta alle portatrici sane di mutazione. Tuttavia, bisogna tenere conto dell’entità dell’intervento chirurgico e del conseguente cambiamento dell’immagine corporea. La mastectomia profilattica deve essere eseguita non prima dei 25 anni. Una buona alternativa per i portatori sani di mutazioni è certamente l’intensificazione dello screening nel senso della prevenzione secondaria.

La terapia conservativa del seno è sufficiente per i portatori di mutazioni?

Come dobbiamo operare le donne che hanno il cancro al seno e sono portatrici di una mutazione BRCA? Dobbiamo consigliare la mastectomia in questo caso, indipendentemente dalle dimensioni del tumore? La questione del rischio ipsilaterale è controversa e gli studi non mostrano risultati coerenti. Mentre alcuni studi hanno descritto un aumento del rischio di recidive sia ipsilaterali che controlaterali [4], altri studi hanno chiaramente dimostrato che non c’è alcuna differenza nel numero di recidive ipsilaterali tra le portatrici di mutazioni e le donne con carcinoma mammario sporadico [5]. Il risultato comune degli studi è che non è possibile ottenere alcun vantaggio di sopravvivenza con la terapia locale più radicale [6].

Il rischio di recidiva ipsilaterale è stato studiato, tra gli altri, da Metcalfe et al. Nel 2011, sono state esaminate 396 pazienti con mutazione BRCA e carcinoma mammario. Il rischio a 5 anni era del 5,8%, quello a 10 anni del 12,9%. La chemioterapia adiuvante, la radioterapia e l’annessiectomia profilattica hanno nuovamente migliorato in modo significativo il rischio annuale, che era in media dell’1,2% [7]. Una meta-analisi del 2014 non mostra alcuna differenza significativa nelle recidive ipsilaterali nel gruppo dei portatori di mutazione e nel gruppo di controllo. Una differenza è riconoscibile solo dopo sette anni di follow-up, per cui la terapia conservativa del seno rimane un’opzione ragionevole in questo caso [8].

Secondo l’attuale linea guida S3 Breast Cancer 2012, la terapia del carcinoma mammario associato a BRCA si basa sulle raccomandazioni della linea guida per il carcinoma mammario sporadico. La terapia conservativa del seno come possibile buona opzione per le portatrici di mutazioni malate è dovuta principalmente all’elevata radiosensibilità delle cellule mutate BRCA [9]. Certamente, si tratta di una decisione da prendere caso per caso. Il desiderio di una mastectomia bilaterale in caso di malattia è comprensibile a prescindere dalla situazione di studio e dovrebbe quindi essere discusso con la paziente.

Mastectomia controlaterale come opzione aggiuntiva

Poiché il rischio di recidiva ipsilaterale non sembra essere aumentato secondo gli studi attuali, si pone ora la questione del rischio di carcinoma controlaterale. In uno studio pubblicato su JCO 2009, sono state esaminate 2020 portatrici di mutazioni BRCA con cancro al seno tra il 1996 e il 2008. Il rischio cumulativo di carcinoma controlaterale era del 47,4% dopo 25 anni. Il rischio era addirittura di 1,6 volte superiore in presenza di una mutazione BRCA1 rispetto alle pazienti con una mutazione BRCA2 [10]. In particolare, una giovane età di insorgenza e la presenza di una mutazione BRCA1 sembrano essere associate a un rischio elevato di malattia sul lato controlaterale. Così, il 62,9% delle donne con una mutazione BRCA1 ha sviluppato la malattia anche sul lato controlaterale se la diagnosi iniziale è stata fatta prima dei 40 anni , mentre solo il 19,6% delle donne che hanno ricevuto la diagnosi iniziale dopo i 50 anni ha sviluppato la malattia [10].

La mastectomia controlaterale o bilaterale dovrebbe quindi essere offerta alla paziente malata con mutazione BRCA in considerazione del rischio controlaterale in ogni caso. In base agli studi disponibili, si deve prendere in considerazione l’età di insorgenza della malattia e il gene interessato.

Utile anche senza il rilevamento delle mutazioni?

Come si deve valutare il rischio controlaterale senza evidenza di una mutazione BRCA? Alle pazienti provenienti da famiglie ad alto rischio senza evidenza di una mutazione BRCA non dovrebbe essere consigliato di sottoporsi alla mastectomia profilattica del lato opposto? 1996-2010, sono state seguite 3580 donne di 2793 famiglie ad alto rischio BRCA-negative. Il rischio cumulativo dopo 25 anni era del 19%, significativamente più basso rispetto alle portatrici di mutazioni BRCA (46 e 36%, rispettivamente). Anche in questo caso, tuttavia, il rischio era significativamente più alto a seconda dell’età di insorgenza della malattia. Il 29% delle pazienti diagnosticate prima dei 40 anni ha avuto una recidiva controlaterale dopo 25 anni, rispetto a solo il 15% delle donne diagnosticate per la prima volta dopo i 50 anni [11]. Il rischio di carcinoma controlaterale nel carcinoma mammario familiare non associato a BRCA è simile al rischio nel carcinoma sporadico e dipende dall’età di insorgenza. La mastectomia controlaterale profilattica non è quindi una prevenzione raccomandata per le pazienti BRCA-negative [11,12].
 

Un altro studio recente del 2014 ha analizzato la sopravvivenza complessiva delle pazienti con cancro al seno con e senza mastectomia profilattica senza mutazione BRCA. Il beneficio della mastectomia controlaterale in 20 anni è stato solo <1% [13]. In casi individuali, a seconda della prognosi e dei desideri della paziente, si può ovviamente prendere in considerazione una mastectomia profilattica del lato opposto, nonostante la scarsa situazione dei dati (Tab. 1) [14].

Letteratura:

1. Meijers-Heijboer H, et al: NEJM 2001; 345(3): 159-164.
2. Rebbeck TR, et al: J Clin Oncol 2004; 22(6): 1055-1062.
3. Domchek SM, et al: JAMA 2010; 304(9): 967-975.
4. Garcia-Etienne CA, et al: Ann Surg Oncol 2009; 16(12): 3380-3387.
5. Kirova YM, et al: Breast Cancer Res Treat 2010; 120(1): 119-126.
6. Pierce LJ, et al: Breast Cancer Res Treat 2010; 121(2): 389-398.
7. Metcalfe K, et al: Breast Cancer Res Treat 2011; 127(1): 287-296.
8. Valachis A, Nearchou AD, Lind P: Breast Cancer Res Treat 2014; 144(3): 443-455.
9. Formenti SC, Preston-Martin S, Haffty BG: J Clin Oncol 2000; 18(5): 1159-1160.
10. Graeser MK, et al: J Clin Oncol 2009; 27(35): 5887-5892.
11. Rhiem K, et al: Senologie 2011; 8.
12. Rhiem K, et al: Breast Cancer Res 2012; 14(6): R156.
13. Portschy PR, et al: J Natl Cancer Inst 2014; 106(8): dju160. doi: 10.1093/jnci/dju160
14. Meindl A, et al.: Dtsch Ärztebl Int 2011; 108(19): 323-330.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(2): 9-11