Empagliflozin è noto per ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD) nelle persone con diabete di tipo 2 e alto rischio cardiovascolare. I meccanismi alla base di questi effetti non sono ancora del tutto chiari. Uno studio di Ferrannini et al. indica che il miglioramento della sensibilità all’insulina potrebbe essere un fattore metabolico importante per il beneficio cardiovascolare a lungo termine di empagliflozin.
Lo scopo dello studio è stato quello di indagare gli effetti di empagliflozin sulla resistenza all’insulina, sulla sensibilità all’insulina e sugli indici di funzionalità delle cellule β nei pazienti con un recente evento coronarico acuto e una nuova diagnosi di disglicemia o di alterata tolleranza al glucosio (IGT) o di diabete di tipo 2 (T2D) [1]. A tal fine, 42 pazienti con infarto miocardico recente (n=36) o angina pectoris instabile (n=6) e disglicemia appena diagnosticata sono stati randomizzati a empagliflozin 25 mg al giorno (n=20) o placebo (n=22). L’età media era di 67,5 anni, il 19% dei partecipanti erano donne. I punti di misurazione erano prima della randomizzazione, 7 mesi dopo l’inizio dell’intervento e 3 mesi dopo l’interruzione del farmaco di studio [1].
Un test di tolleranza al glucosio orale (oGTT) di due ore è stato effettuato in tutti e tre i punti temporali. Al paziente a digiuno vengono somministrati 75 g di glucosio sciolto in 250-300 ml di acqua per via orale entro cinque minuti la mattina del giorno del test. Questo porta ad un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue e alla conseguente secrezione di insulina, stimolando le cellule β del pancreas. Nei pazienti con ridotta sensibilità all’insulina, si verifica un calo ritardato della concentrazione di glucosio nel sangue rispetto alle persone sane. Il fattore decisivo è la concentrazione di glucosio nel plasma venoso misurata dopo 120 minuti. Nello studio di Ferrannini et al. Oltre ai valori di glucosio e insulina, sono stati registrati anche i valori di HbA1c, C-peptide a digiuno e mannosio come parte dell’oGTT (proinsulina a digiuno solo nei primi due appuntamenti) [1]. Il mannosio e gli aminoacidi sono tra i componenti alimentari che, oltre al glucosio, provocano il rilascio di insulina. Il C-peptide è una proteina che viene scissa dalla proinsulina nell’apparato del Golgi durante la formazione dell’insulina.
Empagliflozin ha migliorato significativamente gli indici di sensibilità all’insulina
Le concentrazioni di glucosio plasmatico e di insulina plasmatica misurate possono essere utilizzate per determinare la secrezione di insulina delle β-cellule pancreatiche e la sensibilità all’insulina del tessuto dopo il carico di glucosio. I due indici utilizzati a questo scopo sono l’indice insulinogenico e l’indice di Stumvoll. (Tab. 1). Valori elevati dell’indice insulinogenico indicano una buona funzione delle cellule β [3,4].
L’HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) è un marcatore diagnostico specifico per l’insulino-resistenza e viene calcolato dalle concentrazioni a digiuno di insulina e glucosio nel siero/plasma. L’aumento delle concentrazioni di insulina e/o di glucosio, espressione dell’insulino-resistenza, porta a un aumento dell’HOMA-IR. Gli indici HOMA comprendono anche HOMA2-β per la funzione delle cellule β e HOMA2-S per la sensibilità all’insulina (Tabella 1, Tabella 2) . Il QUICK-I (Quantitative Insulin-sensitivity Check Index) definisce la sensibilità all’insulina come inversamente proporzionale al logaritmo del prodotto delle concentrazioni di glucosio e insulina a digiuno [6]. L’indice Matsuda è anche un parametro surrogato per stimare la sensibilità all’insulina nell’oGTT [7].
Dopo sette mesi, empagliflozin ha ridotto significativamente i livelli di glucosio e di insulina durante l’oGTT, mentre il C-peptide, il mannosio e l’HbA1c non differivano dal gruppo placebo. Gli indici di sensibilità all’insulina sono migliorati significativamente con il trattamento con empagliflozin (Tabella 2) , mentre la resistenza all’insulina e la funzione delle cellule β non hanno mostrato differenze significative. Dopo l’interruzione di empagliflozin, tutti gli indici sono tornati al livello iniziale. Non sono stati registrati eventi avversi gravi. Nessuno dei pazienti ha sviluppato un’insufficienza cardiaca durante il periodo di studio.
Il presente studio fornisce un ulteriore tassello del puzzle per decifrare i meccanismi d’azione di empagliflozin. È noto che l’alterata sensibilità all’insulina svolge un ruolo centrale nella patogenesi del diabete di tipo 2 e delle sue complicanze. Tra l’altro, è noto che il tessuto adiposo secerne sostanze biologicamente attive che riducono la sensibilità all’insulina, il che può avere un impatto negativo sui fattori di rischio cardiovascolare [5]. Migliorando la sensibilità all’insulina, le cellule del corpo possono reagire in modo più sensibile all’insulina. Questo sembra avere effetti di vasta portata.
Congresso: EASD Annual Meeting
Letteratura:
- Ferrannini G, et al.: Empagliflozin improves insulin sensitivity in patients with a recent coronary syndrome and newly detected dysglycaemia. Diabetologia 2023; 66 (Suppl 1): S1–S536.
- Fortin E, et al.: Empagliflozin improves insulin sensitivity in patients with recent acute coronary syndrome and newly detected dysglycaemia: Experiences from the randomized, controlled SOCOGAMI trial. Cardiovasc Diabetol 2023; 22(1): 208.
- Bacha F, Gungor N, Arslanian SA: Measures of beta-cell function during the oral glucose tolerance test, liquid mixed-meal test, and hyperglycemic clamp test. J Pediatr 2008; 152: 618–621.
- Stumvoll M, et al.: Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 295–301.
- «Adipositas, metabolisches Syndrom, Insulinresistenz und Diabetes», www.labor-karlsruhe.de, (ultimo accesso 30.10.2023)
- Katz A, et al.: Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(7): 2402–2410.
- Matsuda M, Defronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 1999; 22: 1462–1470.
HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(11): 26–27
