I dati di due studi di fase III (entrambi del gruppo di ricerca guidato da Caroline Robert, MD, Institut Gustave Roussy di Villejuif, Parigi) pubblicati all’inizio di quest’anno illustrano il rapido sviluppo nel campo del melanoma maligno. Nivolumab e la terapia combinata di dabrafenib e trametinib potrebbero presto essere disponibili per i pazienti con melanoma metastatico. Nivolumab mostra buoni risultati anche nei casi BRAF wild-type, mentre la combinazione rappresenta un miglioramento per i casi mutanti.
Un melanoma metastatico, refrattario a ipilimumab, risponde meglio alla somministrazione di nivolumab che alla chemioterapia – questo è certo. La questione se nivolumab fornisca un beneficio anche nei pazienti precedentemente non trattati con melanoma avanzato è stata ora studiata nella fase III. Lo studio associato, chiamato CheckMate 066, è apparso sul New England Journal of Medicine all’inizio di quest’anno (online da novembre) e ha attirato l’attenzione soprattutto perché è stato il primo studio randomizzato di fase III a dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza del blocco di PD1 [1]. Il preparato è stato approvato negli Stati Uniti dalla fine di dicembre 2014. Nell’UE (e anche in Svizzera), l’approvazione per il melanoma avanzato probabilmente non tarderà ad arrivare.
Il blocco di PD1 prolunga la vita
Nivolumab è un anticorpo anti-PD1 (“proteina di morte cellulare programmata 1”). Il blocco provoca un aumento della difesa tumorale da parte dei linfociti T. Lo studio ha incluso 418 pazienti naïve al trattamento con melanoma metastatico di stadio III o IV (senza mutazione BRAF). Hanno ricevuto nivolumab o l’agente chemioterapico standard di prima linea dacarbazina al momento della progettazione dello studio (2012). La dose era di 3 mg/kgKG ogni due settimane nel braccio nivolumab e di 1000 mg/m2 ogni tre settimane nel braccio dacarbazina. Per compensare le diverse frequenze di trattamento, è stato utilizzato un placebo, che ha permesso il cecità. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). Inoltre, sono stati analizzati la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta (secondo i criteri RECIST 1.1).
Per quanto riguarda i fatti concreti: il 72,9 vs. 42,1% (nivolumab vs. dacarbazina) dei pazienti era ancora vivo (OS) dopo un anno , il che rappresenta una notevole riduzione del 58% del rischio di morte (HR 0,42, 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001). La PFS mediana è stata di 5,1 contro 2,2 mesi. L’anticorpo ha quindi ridotto il rischio di progressione o morte del 57% (HR 0,43, 95% CI 0,34-0,56; p<0,001). Il tasso di risposta obiettiva è stato del 40 contro il 13,9%. Quindi, la probabilità di una risposta era quattro volte superiore con nivolumab rispetto a dacarbazina (odds ratio 4,06; p<0,001). I risultati sono stati coerenti in tutti i sottogruppi prespecificati.
Stanchezza (20%), nausea (16,5%) e prurito (17%) sono stati osservati frequentemente con l’inibitore del checkpoint immunitario. Gli eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati meno frequenti con nivolumab, verificandosi nell’11,7 contro il 17,6% dei casi (dacarbazina). Inoltre, un numero minore di pazienti ha interrotto la terapia nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo chemioterapia.
Combinazione – due più forti di uno?
Mentre CheckMate 066 si è concentrato sui pazienti con BRAF wild type, che costituiscono circa il 60% di tutti i pazienti con melanoma, un altro studio pubblicato nel gennaio 2015 si è concentrato sul restante 40% circa con mutazione BRAF V600. Questi pazienti beneficiano delle due sostanze Vemurafenib (Zelboraf®) e Dabrafenib (Tafinlar®), approvate anche in Svizzera. Entrambi hanno dimostrato più volte la loro efficacia.
Nello studio di fase III, l’attenzione si è spostata sulla combinazione di dabrafenib e dell’inibitore MEK trametinib, già approvato in diversi Paesi ma non in Svizzera [2]. Sono stati inclusi 704 pazienti non trattati in precedenza con melanoma metastatico in stadio avanzato IIIC/IV e mutazione BRAF V600 (90% con V600E e 10% con V600K). Hanno ricevuto la combinazione (dabrafenib 2× 150 mg/d, trametinib 1× 2 mg/d) o la monoterapia con vemurafenib alla dose standard (2× 960 mg/d). L’endpoint primario era la sopravvivenza globale.
L’analisi ad interim pianificata della OS ha mostrato che il 72 vs. 65% (combinazione vs. vemurafenib) dei pazienti era vivo dopo un anno. Ciò corrisponde a una riduzione significativa del rischio del 31% con la combinazione (HR 0,69, 95% CI 0,53-0,89; p=0,005). La PFS mediana è stata di 11,4 contro 7,3 mesi, con una riduzione rilevante del 44% della probabilità di progressione/morte (HR 0,56, 95% CI 0,46-0,69, p<0,001). Il tasso di risposta obiettiva è stato del 64 contro il 51%; la differenza è stata significativa.
Il numero di effetti collaterali gravi e di interruzioni del trattamento è stato paragonabile nei due gruppi di studio. Un effetto collaterale non pericoloso ma preoccupante degli inibitori BRAF sono i tumori cutanei secondari. La combinazione si è comportata meglio della monoterapia per quanto riguarda questo effetto collaterale: i carcinomi cutanei a cellule squamose e i cheratoacantomi sono stati osservati solo nell’1% dei pazienti nella combinazione di trattamento, ma nel 18% dei pazienti nel gruppo vemurafenib.
Tuttavia, il problema principale degli inibitori della chinasi, da soli o in combinazione, è e rimane lo sviluppo della resistenza. A quanto pare, è il prezzo da pagare per una risposta rapida e una remissione. Non sorprende quindi che gli sforzi di ricerca in questo settore siano grandi. Una soluzione a lungo termine non è ancora in vista. Nonostante l’aspetto negativo, il prolungamento della durata di vita con la combinazione è notevole e rappresenta un progresso decisivo nella terapia del melanoma BRAF-mutato – soprattutto perché il beneficio non ha dovuto essere acquistato con una maggiore tossicità.
Letteratura:
- Robert C, et al: Nivolumab nel melanoma precedentemente non trattato senza mutazione BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
- Robert C, et al: Miglioramento della sopravvivenza complessiva nel melanoma con la combinazione di Dabrafenib e Trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30-39.
PRATICA DERMATOLOGICA 2015; 25(2): 19-20
