Le DOAK influenzano i test di coagulazione di routine in misura variabile a seconda della sostanza, del momento della misurazione e del sistema di test utilizzato. Tuttavia, non è possibile ricavare una dichiarazione sulla forza dell’anticoagulazione, che è consueta per gli anticoagulanti convenzionali; ciò richiede un test calibrato per il rispettivo DOAK. Nella nostra esperienza, i metodi di scelta sono le modifiche del tempo di trombina per dabigatran e i test cromogenici anti-fattore Xa per gli antagonisti del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Non esiste un intervallo target di effetto anticoagulante. Si deve considerare la possibilità di falsificazione di altri parametri di coagulazione.
Gli anticoagulanti dabigatran etexilato (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) ed edoxaban (Lixiana®), che vengono ancora spesso definiti “nuovi” anticoagulanti, sono anticoagulanti orali diretti (DOAK) che non dipendono dalla mediazione dell’antitrombina per il loro effetto. Al contrario, le eparine non frazionate e a basso peso molecolare, l’eparinoide danaparoide (Orgaran®) e il pentasaccaride fondaparinux (Arixtra®) sono efficaci solo in presenza di antitrombina, cioè indirettamente. Gli antagonisti della vitamina K (VKA), come il fenprocumone (Marcoumar®) o l’acenocumarolo (Sintrom®), interferiscono a loro volta con la sintesi vitamina K-dipendente di alcuni fattori della coagulazione.
I DOAK sono sempre più utilizzati per la profilassi e la terapia del tromboembolismo. Di conseguenza, le domande relative alla gestione di queste sostanze in situazioni complesse stanno diventando sempre più importanti. Di seguito, verranno presentati i metodi di laboratorio comunemente utilizzati per misurare il loro effetto e le indicazioni per il loro utilizzo.
Quando è interessante la misurazione dell’effetto anticoagulante?
I DOAK attualmente disponibili appartengono a due classi di sostanze (tab. 1):
- Antagonisti orali della trombina diretta (fattore IIa) con dabigatran etexilato (Pradaxa®) come unico rappresentante finora.
- Antagonisti diretti orali del fattore Xa. Di questa classe sono disponibili in Svizzera Rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) ed edoxaban (Lixiana®).
Lo spettro delle indicazioni approvate comprende attualmente la profilassi del tromboembolismo dopo l’intervento di sostituzione totale dell’anca e del ginocchio, la profilassi dell’embolia nella fibrillazione atriale non valvolare e la terapia e la profilassi secondaria del tromboembolismo venoso, ma non la profilassi del tromboembolismo nei pazienti medici o di chirurgia generale o nei pazienti con protesi valvolari cardiache meccaniche (scheda 2).
Poiché la farmacocinetica e la farmacodinamica dei DOAc sono altamente prevedibili e il potenziale di interazioni farmacologiche è relativamente basso, vengono somministrati secondo un programma di dosaggio fisso. Il monitoraggio del loro effetto anticoagulante, come è essenziale per i VKA, di solito non è necessario, ma può essere interessante in alcune circostanze [1]:
- Procedure e interventi a breve termine se l’ultimo farmaco è stato assunto da meno di 24 ore (più a lungo, se necessario, in caso di compromissione della funzione renale).
- Gestione perioperatoria
- Antagonizzazione dell’effetto anticoagulante
- Emorragia
- Estremi del peso corporeo
- Deterioramento della funzione renale
- Sospetto di overdose
- Sospette interazioni farmacologiche
- Insorgenza di trombosi o emorragie in presenza di una terapia adeguata.
A nostro avviso, la misurazione non è adatta per verificare la conformità, se non altro a causa della breve emivita delle nuove sostanze (tab. 1).
Interpretazione della misurazione
Quando si interpretano i valori misurati, si devono prendere in considerazione diversi punti:
- Per i DOAK non esiste un intervallo target, come è comune per l’anticoagulazione con VKA o eparine.
- I test di coagulazione di routine, come Quick/INR, tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di trombina, sono influenzati dalle DOAK in misura variabile; tuttavia, ciò non consente di quantificare il loro effetto anticoagulante. Anche altri parametri di coagulazione possono essere falsificati. La natura e la forza di queste influenze sono variabili e sono in gran parte determinate dal punto d’azione del farmaco, dall’intervallo tra l’ultima ingestione e il prelievo di sangue e dai reagenti e sistemi di analisi utilizzati. È consigliabile valutare quest’ultimo punto nelle condizioni del proprio laboratorio.
- Tempo di misurazione: per la misurazione della concentrazione plasmatica massima di un DOAK, il campione di sangue deve essere prelevato circa tre ore dopo l’assunzione del farmaco (tab. 1), per la misurazione del livello di valle dopo 12-24 ore. Naturalmente, l’effetto sui test di coagulazione è maggiore al momento della massima concentrazione plasmatica.
Dabigatran etexilato
Come antagonista diretto della trombina, dabigatran ha l’effetto più forte sul tempo di trombina dei test di routine, seguito dall’aPTT e, in misura minore, anche dal Quick/INR. Con una concentrazione plasmatica di dabigatran di 100 ng/ml, ci si può aspettare un prolungamento del tempo di trombina e dell’aPTT, mentre il valore Quick è tipicamente ancora nell’intervallo normale. Queste influenze variano a seconda del reagente utilizzato [2]. Un esempio di reagente aPTT comparativamente sensibile è Pathromtin SL®.
I test più comuni per quantificare l’effetto di dabigatran si basano su modifiche del tempo di trombina calibrate con standard di concentrazione di dabigatran. Sono sensibili nell’intervallo di concentrazione tra 50-1000 ng/ml. Un esempio di test disponibile in commercio è il test Hemoclot®.
Il tempo di trombina di routine è adatto come test sensibile per escludere una concentrazione significativa di dabigatran. Può essere utilizzato per l’orientamento se non è disponibile un test quantitativo (Tab. 3).
Poiché il tipo più comune di misurazione del fibrinogeno secondo Clauss rappresenta metodicamente una modifica del tempo di trombina, questo è influenzato anche da dabigatran.
Questo può comportare un prolungamento del tempo di coagulazione e di conseguenza una sottostima della concentrazione di fibrinogeno.
Anche i metodi di misurazione dell’antitrombina che utilizzano l’inibizione della trombina come endpoint possono essere influenzati da dabigatran (sovrastima dei livelli di antitrombina). Al contrario, i metodi basati sull’inibizione del fattore Xa non sono falsificati.
Rivaroxaban, apixaban, edoxaban
Il livello plasmatico massimo viene misurato circa due o quattro ore dopo l’assunzione (tab. 1). Oltre al test Quick e all’INR, anche gli antagonisti diretti del fattore Xa influenzano in misura minore l’aPTT, ma soprattutto, ovviamente, tutti i metodi anti-fattore Xa, come quelli utilizzati per monitorare le eparine non frazionate o a basso peso molecolare. A differenza di dabigatran, gli antagonisti del fattore Xa non influenzano il tempo di trombina [3] (Tab. 3).
La misura in cui il test Quick e l’INR sono influenzati può variare notevolmente a seconda del sistema di test e del reagente della tromboplastina. Un esempio di reagente relativamente sensibile è Neoplastin®, uno meno sensibile è Innovin®.
I metodi più comuni per quantificare l’effetto anticoagulante, che correlano meglio con la concentrazione plasmatica, sono i test cromogenici anti-fattore Xa, utilizzati anche per le eparine. Questi sono calibrati utilizzando standard di concentrazione che sono disponibili anche in commercio (ad esempio da Hyphen Biomed, Technoclone o Stago).
Se non è disponibile un metodo anti-fattore Xa quantitativo e specificamente calibrato, un metodo anti-fattore Xa di routine (eparina) è adatto come test di orientamento ed esclusione (Tab. 3).
Come già detto, il tempo di trombina non è influenzato dagli antagonisti diretti del fattore Xa; questo vale quindi anche per la misurazione del fibrinogeno secondo Clauss. Anche i test di antitrombina che utilizzano l’inibizione della trombina come endpoint non sono interessati – quelli con endpoint anti-fattore Xa, invece, possono determinare una sovrastima dei livelli di antitrombina.
Anche altri test dipendenti dal fattore X possono essere falsificati [4]:
- Il tempo di veleno di vipera Russel diluito (dRVVT) come test per il lupus anticoagulante può essere falsamente patologico.
- I test di resistenza alla proteina C attivata (resistenza APC nella mutazione del fattore V Leiden) possono essere falsi-normali.
- I test che misurano la funzione della proteina C e della proteina S possono essere falsi-normali.
Se necessario, la misurazione deve essere ripetuta dopo l’interruzione della terapia anticoagulante o al momento di un livello plasmatico minimo dell’antagonista del fattore Xa, 12-24 ore dopo l’ultima assunzione. Poiché spesso il laboratorio non viene informato se si sta assumendo un anticoagulante al momento della richiesta di analisi e, in tal caso, quale e a quale distanza dal prelievo del campione, il nostro laboratorio misura sempre l’attività del fattore Xa per i parametri critici, al fine di garantire la validità del risultato.
Letteratura:
- Baglin T, et al: Misurare gli inibitori diretti orali della trombina e del fattore Xa: una raccomandazione del Sottocomitato sul Controllo dell’Anticoagulazione del Comitato Scientifico e di Standardizzazione della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi. J Thromb Haemost 2013; 11: 756-760.
- Harenberg J, et al.: Determinazione di dabigatran in campioni di plasma umano. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 16-22.
- Mani H, et al: Rivaroxaban influenza in modo differenziato i test di coagulazione globale ex vivo in base al tempo di somministrazione. Thromb Haemost 2011; 106: 156-164.
- Hillarp A, et al: Effetti dell’inibitore orale diretto del fattore Xa, rivaroxaban, sui test di coagulazione comunemente utilizzati. J Thromb Haemost 2011; 9: 133-139.
PRATICA GP 2015; 10(9): 27-29
