Il melanoma maligno è uno dei tumori maligni più comuni, soprattutto nei gruppi di età giovani. Tuttavia, dato lo stato delle conoscenze sul modello di proliferazione e antigenicità delle cellule tumorali, si presenta un uso ideale dei moderni approcci immunoterapeutici e mirati. Nel frattempo, l’espansione delle opzioni terapeutiche agli stadi precoci e nel contesto neoadiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da recidiva e progressione.
Il melanoma maligno (MM) ha mostrato una frequenza di morbilità e mortalità in preoccupante aumento negli ultimi decenni. Il cancro più comune rappresenta il prototipo di un tumore maligno immunogenico, il cui sviluppo è in parte soggetto a fattori endogeni e in parte a fattori esogeni. Ogni anno, circa 55.000 persone muoiono a causa di questo tumore cutaneo aggressivo. Il MM è così pericoloso perché ha la tendenza a metastatizzare per via linfogenica ed ematogena e può diffondersi in tutto il corpo attraverso i linfonodi. Per la prognosi è quindi molto importante rimuovere il linfonodo sentinella ed esaminarlo per verificare la presenza di micrometastasi.
I fattori di rischio noti per lo sviluppo includono a.o. un aumento, v. a. esposizione intermittente ai raggi UV, frequentazione di lettini solari, un tipo di pelle chiara, frequenti scottature solari nell’infanzia e un’anamnesi familiare positiva. Oggi è noto che le radiazioni UV hanno un effetto mutageno diretto con la formazione di mutazioni puntiformi e cambiamenti strutturali nel materiale genetico. Inoltre, si formano radicali liberi, che causano ulteriori cambiamenti genetici. Queste trasformazioni attivano in modo permanente i proto-oncogeni come BRAF e i geni di controllo del ciclo cellulare. Questo porta successivamente all’attivazione sostenuta delle vie di segnalazione cellulare, come le vie di segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), del fosfoinositolo (PI3K) e di mTOR. La classificazione genetica molecolare dei tumori ha dimostrato che circa il 50% dei melanomi presenta una mutazione BRAF, il 25% una mutazione NRAS e il 15% una mutazione NF1.
Progressi nella gestione della terapia
La migliore comprensione dei meccanismi patologici molecolari ha avuto un impatto decisivo sullo sviluppo dell’immunoterapia e del trattamento mirato. In questo modo, si è ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva, libera da progressione e globale. Per esempio, in presenza di una mutazione BRAF, gli studi clinici hanno dimostrato una sopravvivenza libera da recidiva significativamente prolungata nello stadio III con l’immunoterapia adiuvante (ICI) o la terapia mirata (TT). I dati attuali a lungo termine dimostrano il beneficio della terapia adiuvante con ICI e nei pazienti con melanoma BRAF-mutato in stadio III, è stato osservato un beneficio clinico a lungo termine anche in TT.
| Carcinoma a cellule di Merkel Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un tumore raro e aggressivo della pelle, con un alto tasso di recidiva, una frequente diffusione metastatica in tutto il corpo e un’elevata mortalità associata. Si verifica soprattutto nei pazienti anziani di età superiore ai 70 anni e in quelli con un sistema immunitario indebolito. Di conseguenza, i fattori di rischio più importanti per lo sviluppo della MCC sono considerati l’età superiore ai 50 anni, il colore della pelle chiaro, l’esposizione ai raggi solari/UV e l’immunosoppressione. Il tumore tende a metastatizzare precocemente e ritorna rapidamente nonostante la chemioterapia e la radioterapia intensive. La prognosi delle persone colpite è quindi spesso sfavorevole. Da qualche tempo si registra un aumento dei casi di MCC. Si sospetta che ciò sia dovuto alla stretta associazione con il poliomavirus delle cellule di Merkel. In circa l’80% dei pazienti, il virus può essere rilevato all’interno del tessuto tumorale. Le cellule staminali dell’epidermide e del derma, così come le prime cellule B del sistema immunitario, sono attualmente considerate come possibili punti di partenza per la MCC. Le caratteristiche più importanti del carcinoma a cellule di Merkel (AEIOU): A asintomatico/indolore E in rapida espansione/rapida crescita I Immunosoppressione O più vecchio/più vecchio di 50 anni U Esposizione ai raggi UV/pelle chiara Il trattamento viene eseguito in base alla fase. Tuttavia, la priorità assoluta è sempre la resezione chirurgica del tumore primario e l’esecuzione di una biopsia del linfonodo sentinella e, se necessario, la rimozione dei linfonodi. Seguono la radioterapia e i trattamenti sistemici del tumore, come l’immunoterapia e la chemioterapia. Le immunoterapie con gli inibitori di PDL1 mostrano un buon successo, soprattutto nei pazienti con metastasi a distanza. |
Nei pazienti con tumori avanzati non resecabili, l’immunoterapia con inibizione CTLA-4/PD-1 e la monoterapia con un inibitore PD-1 hanno prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. La terapia mirata mostra anche un vantaggio significativo nella sopravvivenza libera da progressione e nella sopravvivenza globale nei pazienti affetti da melanoma con malattia avanzata non resecabile. I pazienti con melanoma avanzato BRAF-mutato sembrano inoltre trarre maggiori benefici dalla terapia sequenziale, che inizia con l’inibizione di CTLA-4/PD-1 ed è seguita da una terapia mirata al momento della progressione, in termini di sopravvivenza globale più lunga rispetto alla terapia sequenziale che inizia con la terapia mirata. I risultati iniziali del trattamento combinato di inibizione di LAG-3/PD-1 hanno dimostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga nei pazienti con melanoma avanzato non resecabile, rispetto alla monoterapia con PD-1. Sembra che la combinazione di inibizione di LAG-3/PD-1 possa essere una buona alternativa all’attuale inibizione CTLA-4/PD-1.
Nell’approccio terapeutico neoadiuvante, l’attenzione si concentra sulla terapia sistemica seguita dalla resezione chirurgica. In questo modo, si può ottenere un effetto sistemico precoce. I pazienti con una risposta patologica completa nel linfonodo indice senza ulteriore terapia di sistema hanno mostrato una sopravvivenza libera da recidiva del 93,3% dopo due anni e una sopravvivenza libera da metastasi a distanza del 100% con questo approccio.
Ulteriori letture:
- Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al.: Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020; 383: 1139–1148.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al.: Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022; 399(10336): 1718–1729.
- Wolchok JD, Chiarion-Sleni VC, Gonzalez R, et al.: CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39(15_suppl): 9506–9506.
- Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al.: Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial – ECOG-ACRIN EA6134. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(2): 186–197.
- Versluis JM, Sikorska K, Rozeman EA, et al.: Survival update of neoadjuvant ipilimumab + nivolumab in macroscopic stage III melanoma: The OpACIN and OpACIN-neo trials. Journal of Clinical Oncology 2022; 40(16_suppl): 9572–9572.
- Reijers ILM, Menzies AM, van Akkooi ACJ, et al.: Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med. 2022; 28(6): 1178–1188.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 36
