Migliorare gli esiti nei pazienti con ritardo di conduzione intraventricolare

Il beneficio della terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) varia in base alle caratteristiche del QRS; i singoli studi randomizzati sono troppo deboli per valutare il beneficio per sottogruppi relativamente piccoli. Di conseguenza, in uno studio pubblicato di recente, è stata eseguita una meta-analisi a livello di paziente degli studi randomizzati sulla CRT per valutare la relazione tra la durata del QRS e la morfologia (RBBB, LBBB o IVCD) e gli esiti del trattamento.

La terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT) è un trattamento importante per i pazienti con insufficienza cardiaca, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LV) ridotta (LVEF) e durata del QRS prolungata. Sebbene i risultati degli studi di riferimento [2–9] abbiano portato a un uso diffuso della CRT in molte coorti di pazienti, è generalmente riconosciuto che una minoranza sostanziale di pazienti (≈30%) potrebbe non beneficiare dell’impianto del dispositivo. Le ragioni della mancanza di benefici sono molteplici e comprendono i fattori del paziente, il posizionamento degli elettrodi e la programmazione del dispositivo. Sebbene gli studi randomizzati sulla CRT abbiano originariamente arruolato i pazienti in base alla durata del QRS (≥120 ms) piuttosto che alla morfologia, molti medici hanno poi concluso che la CRT era efficace in modo coerente solo nei pazienti con una durata del QRS ≥150 ms [10,11] e blocco di branca del fascio sinistro (LBBB) [11–13]. Inizialmente, i pazienti sono stati classificati come “non-LBBB”, ma ulteriori analisi suggeriscono possibili differenze nei pazienti con ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) o blocco di branca destra (RBBB) [14,15]. Le analisi di sottogruppo dei singoli studi randomizzati, volte a comprendere la relazione tra le caratteristiche del QRS e i benefici della CRT, non sono state informative. E gli studi osservazionali, pur essendo informativi, sono limitati dalla mancanza di un gruppo di controllo che aiuti a distinguere gli effetti del trattamento dal decorso naturale della malattia. Di conseguenza, in uno studio pubblicato di recente, è stata eseguita una meta-analisi a livello di paziente degli studi randomizzati sulla CRT per valutare la relazione tra la durata del QRS e la morfologia (RBBB, LBBB o IVCD) e gli esiti del trattamento [1].

Una meta-analisi a livello di paziente degli studi pivotal CRT MIRACLE (Multicenter InSync RandomizedClinical Evaluation) [2], MIRACLE-ICD (Multicentre InSync ICDRandomised Clinical Evaluation) [9], MIRACLE-ICD II (MulticenterInSync ICD Randomized Clinical Evaluation II) [3], REVERSE (Resynchronization Reverses Remodeling in SystolicLeft Ventricular Dysfunction) [6], RAFT (Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure ) [8], COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillationin Heart Failure) [4], BLOCK-HF (Biventricular Versus RightVentricular Pacing in Heart Failure Patients with AtrioventricularBlock) [5] e MADIT-CRT (Multicenter Automatic DefibrillatorImplantation Trial – Cardiac Resynchronisation Therapy) [7].

L’esito primario dello studio era il tempo di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF) o morte. L’esito secondario era il tempo al decesso per tutte le cause. Tutti gli studi includevano il tempo all’HF e alla morte come endpoint prespecificati. Mentre l’endpoint primario variava a seconda dello studio, la maggior parte degli studi ha riscontrato una differenza nel tempo all’HF o alla morte (MADIT-CRT, RAFT, COMPANION e RAFT). Lo studio BLOCK-HF è stato progettato per rilevare una differenza nell’HF, nella morte o nel rimodellamento LV inverso. Gli studi MIRACLE si basavano sulle differenze nelle prestazioni funzionali e nella qualità di vita associate all’insufficienza cardiaca.

Caratteristiche della coorte totale e dei sottogruppi definiti dalle caratteristiche QRS

Inizialmente, sono stati inclusi un totale di 7168 pazienti da otto studi CRT rilevanti per lo studio; dopo aver applicato i criteri di esclusione, sono stati inclusi nell’analisi 6261 pazienti. La coorte dello studio era più anziana (66 [intervallo interquartile (IQR), 58-73] anni), prevalentemente maschile (75%), aveva una LVEF gravemente ridotta (25% [IQR, 20-30]) e aveva sintomi di insufficienza cardiaca lievi o moderati (New York Heart Association classe II, 52%; New York Heart Association classe III, 38%). Le comorbidità comuni includevano la cardiopatia ischemica (59%), la storia di ipertensione (53%) e il diabete (34%). La morfologia QRS più comune era LBBB (n=4549 [72,6%]), seguita da IVCD (n=1024 [16,3%]) e RBBB (n=691 [11,0%]). La maggior parte dei pazienti aveva una durata del QRS ≥150 ms (n=4122 [66%]). Un ICD è stato impiantato nel 77% dei pazienti (n=4813) e il 61% dei pazienti è stato randomizzato alla CRT (n=3822). I pazienti con RBBB erano più spesso di sesso maschile e più spesso avevano una cardiopatia ischemica. Il carico di fibrillazione atriale, diabete e ipertensione, nonché la frazione di eiezione mediana erano simili in tutti i gruppi.

Associazione della CRT con l’ospedalizzazione o la morte nell’insufficienza cardiaca e la morte in generale

Il tempo di follow-up mediano [IQR] per la coorte totale è stato di 24 mesi. La randomizzazione alla CRT ha comportato un rischio ridotto di HF o di morte in un’analisi non aggiustata (HR, 0,73 [95% CrI, 0,65-0,82]). I risultati erano simili in un’analisi aggiustata in base alle caratteristiche del paziente e alla ricezione di un ICD (HR, 0,72 [95% CrI, 0,65-0,84]; Figura 1A). Allo stesso modo, la randomizzazione alla CRT ha comportato una riduzione dei decessi per tutte le cause nelle analisi non aggiustate (HR, 0,77 [95% CrI, 0,66-0,92]) e aggiustate (HR, 0,78 [95% CrI, 0,67-0,94]). C’è stata un’interazione significativa tra la randomizzazione alla CRT e le caratteristiche del sottogruppo QRS (definite dalla morfologia e dalla durata), nonché l’HF o la morte (p<0,001) e la morte per tutte le cause (p<0,001). I successivi test di interazione hanno mostrato un’interazione significativa tra la randomizzazione alla CRT e una durata del QRS di ≥150 ms rispetto a <150 ms per gli endpoint di HF o morte (p<0,001) e morte per tutte le cause (p<0,001), con la CRT associata a un beneficio significativo nei pazienti con una durata del QRS di ≥150 ms. Nei pazienti con una durata del QRS ≥150 ms, c’è stata un’interazione significativa tra la morfologia del QRS (LBBB, RBBB, IVCD) e l’HF o la morte (p<0,001), e un’interazione significativa al limite per la morte (P=0,054). Le analisi non aggiustate sono state eseguite dopo aver stratificato i pazienti in sei gruppi definiti dalla morfologia del QRS (LBBB, RBBB o IVCD) e dalla durata (<150 ms o ≥150 ms). Nelle analisi non aggiustate, la CRT era associata nei pazienti con QRS ≥150 ms e LBBB (HR, 0,55 [95% CrI, da 0,48 a 0,65]) o IVCD (HR, 0,66 [95% CrI, da 0,42 a 1,00]). La CRT non era associata a una riduzione dell’HF o del rischio di morte in nessun altro sottogruppo. Nella valutazione dell’endpoint secondario “morte per tutte le cause”, i risultati sono stati complessivamente simili.

Relazione tra la durata del QRS, la terapia di risincronizzazione cardiaca e gli esiti

I modelli aggiustati che tengono conto delle caratteristiche del paziente e della ricezione di un ICD erano paragonabili ai modelli non aggiustati. La CRT è stata associata a una riduzione dell’HF o della morte nei pazienti con LBBB e QRS ≥150 ms (HR, 0,56 [95% CrI, 0,48-0,66]) e IVCD e ≥150 ms (HR, 0,59 [95% CrI, 0,39-0,89]). Mentre non c’erano associazioni statisticamente significative negli altri sottogruppi, il sottogruppo con LBBB e QRS <150 ms ha mostrato una tendenza alla riduzione dell’HF o della morte, ma non era statisticamente significativa (HR, 0,85 [95% CrI, 0,68 a 1,07]). I risultati sono stati coerenti tra gli studi nelle analisi aggiustate. Inoltre, i risultati erano simili nelle analisi aggiustate della CRT e della morte per tutte le cause nei sottogruppi QRS e in tutti gli studi, nonché nelle analisi di sensibilità utilizzando modelli Cox misti frequentisti e nei modelli Weibull bayesiani con i dati rimossi dai tre studi con il minor numero di eventi. La relazione continua tra la durata del QRS e il beneficio della CRT è stata analizzata per i tre sottogruppi di morfologia QRS (Fig. 1A) [1]. Nei pazienti con LBBB, l’IC al 95% intorno all’HR per l’effetto della CRT sul composito di HF o morte era <1,0 quando la durata del QRS superava i 129 ms; nei pazienti con IVCD questa durata era di 165 ms e nei pazienti con RBBB di 213 ms, anche se il CrI era molto più alto che nel LBBB a causa del minor numero di pazienti e di eventi. La Figura 1B [1] mostra risultati complessivi simili per la mortalità totale, sebbene gli IC siano più ampi a causa del minor numero di eventi con soglie di 145 ms, 252 ms e 210 ms per LBBB, IVCD e RBBB, rispettivamente. Nei pazienti con LBBB, è stata osservata un’associazione tra CRT e riduzione dell’HF o della morte quando la durata del QRS superava i 127 ms nelle donne e i 137 ms negli uomini. Nei pazienti con IVCD, è stata osservata un’associazione tra CRT e riduzione dell’HF o della morte quando la durata del QRS superava i 140 ms nelle donne e i 174 ms negli uomini. Nell’RBBB, la CRT può ridurre il rischio di HF o di morte se la durata del QRS supera 226 ms nelle donne e 223 ms negli uomini, ma i valori di cut-off erano molto più ampi rispetto all’LBBB o all’IVCD.

Messaggi da portare a casa

Cosa c’è di nuovo?

• In questa meta-analisi dei dati dei pazienti, la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) è stata associata a tassi più bassi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e di mortalità per tutte le cause nei pazienti con ritardo di conduzione intraventricolare e durata QRS ≥150 ms.
• L’entità del beneficio della CRT nei pazienti con un ritardo di conduzione intraventricolare ≥150 ms e un blocco di branca del fascio sinistro ≥150 ms sembra essere simile.
• Non è stato riscontrato un chiaro beneficio della CRT nei pazienti con blocco di branca del fascio destro di qualsiasi durata QRS, anche se non si può escludere un potenziale beneficio nei pazienti con durata QRS significativamente prolungata.

Quali sono le implicazioni cliniche?

• La pratica di combinare i pazienti con blocco di branca destro e ritardo di conduzione intraventricolare in un’unica categoria “blocco di branca non sinistro”,
  per selezionare i pazienti per la CRT non è supportato dai dati.
• Ai pazienti con un ritardo di conduzione intraventricolare ≥150 ms deve essere offerta la CRT, come si fa nei pazienti con blocco di branca del fascio sinistro ≥150 ms.

Letteratura:

1. Friedmann DJ, et al: La terapia di resincronizzazione cardiaca migliora gli esiti nei pazienti con ritardo di conduzione intraventricolare ma non con blocco del fascio destro: una meta-analisi a livello di paziente di studi controllati randomizzati. Circulation 2023; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062124.
2. Abraham WT, et al: Gruppo di studio MIRACLE. Resincronizzazione cardiaca nell’insufficienza cardiaca cronica. N Engl J Med. 2002; 346: 1845-1853.
   doi: 10.1056/NEJMoa013168
3. Abraham WT, et al: Gruppo di studio MIRACLE ICD II. Effetti della risincronizzazione cardiaca sulla progressione della malattia nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, indicazione per un defibrillatore cardioverter impiantabile e insufficienza cardiaca cronica lievemente sintomatica. Circulation 2004;110: 2864-2868. doi: 10.1161/01.CIR.0000146336.92331.D1
4. Bristow MR, et al.: Studiosi COMPANION. Terapia di risincronizzazione cardiaca con o senza defibrillatore impiantabile nell’insufficienza cardiaca cronica avanzata. N Engl J Med. 2004; 350: 2140-2150. doi: 10.1056/nejmoa032423
5. Curtis AB, et al: Investigatori dello studio BLOCK HF. La stimolazione biventricolare per il blocco atrioventricolare e la disfunzione sistolica. N Engl J Med. 2013; 368: 1585- 1593. doi: 10.1056/NEJMoa1210356
6. Linde C, et al.: Gruppo di studio REVERSE. Studio randomizzato sulla resincronizzazione cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca lievemente sintomatica e in pazienti asintomatici con disfunzione ventricolare sinistra e precedenti sintomi di insufficienza cardiaca. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1834-1843. doi: 10.1016/j.jacc.2008.08.027
7. Moss AJ, et al: Terapia di risincronizzazione cardiaca per la prevenzione di eventi di insufficienza cardiaca. N Engl J Med. 2009;361:1329-1338. doi: 10.1056/NEJMoa0906431
8. Tang AS, et al: Investigatori del trial AFT. Terapia di resincronizzazione cardiaca per l’insufficienza cardiaca da lieve a moderata. N Engl J Med. 2010;363:2385-2395. doi: 10.1056/nejmoa1009540
9. Young JB, et al: Investigatori dello studio MIRACLE ICD. Risincronizzazione cardiaca combinata e defibrillazione con cardioversione impiantabile nell’insufficienza cardiaca cronica avanzata: lo studio MIRACLE ICD. JAMA 2003; 289: 2685-2694. doi: 10.1001/jama.289.20.2685
10. Bryant AR, et al: Associazione tra la durata del QRS e l’esito della terapia di resincronizzazione cardiaca: revisione sistematica e meta-analisi. J Electrocardiol. 2013; 46: 147-155. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2012.12.003
11. Gold MR, et al.: Effetto della durata e della morfologia del QRS sui risultati della terapia di resincronizzazione cardiaca nell’insufficienza cardiaca lieve: risultati dello studio Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction (REVERSE). Circolazione. 2012;126: 822-829. doi: 10.1161/circulationaha.112.097709
12. Dupont M, et al: Risposta differenziale alla terapia di resincronizzazione cardiaca ed esiti clinici in base alla morfologia QRS e alla durata QRS. J Am Coll Cardiol 2012;60: 592-598. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.059
13. Zareba W, et al.: Investigatori MADIT-CRT. Efficacia della terapia di resincronizzazione cardiaca in base alla morfologia QRS nel Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circolazione. 2011; 123: 1061-1072. doi: 10.1161/circulationaha.110.960898
14. Kawata H, et al: Terapia di resincronizzazione cardiaca con defibrillatore per un ritardo di conduzione intraventricolare non specifico rispetto al blocco di branca destro. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 3082-3099. doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.025
15. Sundaram V, et al: Cardioverter-defibrillatori impiantabili con o senza terapia di risincronizzazione nei pazienti con durata del QRS >180 ms. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 2026- 2036. doi: 10.1016/j.jacc.2017.02.042.

CARDIOVASC 2023; 22(1): 22-23