Migliorare la cognizione: "Provare il tango".

Il deterioramento cognitivo è un fattore chiave per la qualità di vita e l’indipendenza dei pazienti. Quanto sono efficaci i farmaci attualmente approvati? E cosa sta succedendo nel campo non farmacologico?

Molti tentativi di trattare il deterioramento cognitivo (CI) nella malattia di Parkinson si basano sul lavoro con i neurotrasmettitori. La dopamina è in parte responsabile della sindrome cerebrale frontale, la serotonina dei sintomi depressivi. La noradrenalina è coinvolta nella limitazione dell’attenzione e nell’alterazione dell’umore, mentre l’acetilcolina influisce sulla funzione della corteccia posteriore.

La terapia sostitutiva della dopamina non porta a un miglioramento cognitivo a lungo termine

La compromissione delle funzioni esecutive dovuta a un deficit di dopamina limita in modo significativo l’indipendenza dei pazienti, come sottolinea Jaime Kulisevsky, MD, PhD, dell’Ospedale Sant Pau di Barcellona, all’inizio della sua presentazione. Questo perché influisce sulle capacità di sequenza e pianificazione (necessarie per gestire le finanze, fare la spesa, cucinare, ecc.), sull’attenzione, sulla memoria a breve termine e sulle capacità linguistiche. La terapia sostitutiva dopaminergica ha portato a un miglioramento motorio significativo nei pazienti naïve alla terapia nel breve termine, anche se i risultati rimanevano ancora al di sotto del range di normalità; i deficit cognitivi non potevano essere sufficientemente compensati. Nel follow-up a lungo termine di due anni, è stato anche dimostrato che – mentre il miglioramento motorio persisteva – il miglioramento cognitivo diminuiva già dopo 18 mesi e non era più significativo alla fine del periodo di osservazione [1]. I pazienti già trattati con la terapia dopaminergica si distinguono in responder stabili, che mostrano solo lievi miglioramenti cognitivi, e in quelli che sperimentano addirittura un “effetto overdose”, con un declino acuto e transitorio delle prestazioni su compiti impegnativi (in accordo con gli alti livelli plasmatici di levodopa) [2]. Un “effetto overdose” può essere evitato aumentando i livelli di LD più lentamente.

La Rasagilina non ha raggiunto la rilevanza statistica nel confronto con il placebo per quanto riguarda il miglioramento cognitivo, ma non ha nemmeno portato a un peggioramento. Il farmaco ha migliorato le funzioni motorie ed è risultato ben tollerato nei pazienti anziani [3].

Inibitori della colinesterasi contro la denervazione colinergica

L’acetilcolina influenza in modo significativo l’eccitabilità cellulare e la sincronizzazione della rete nella neocorteccia e nell’ippocampo, che influisce sull’attenzione, sull’eccitazione, sull’elaborazione sensoriale e sulla memoria. Si verifica un’estesa e progressiva denervazione colinergica che, sebbene sia evidente in tutto lo spettro cognitivo, è più comune nei pazienti PD con IC grave. Ciò suggerisce un ruolo cruciale dei processi di denervazione colinergica nello sviluppo della demenza [4]. Una meta-analisi di dieci grandi RCT che hanno studiato l’uso degli inibitori della colinesterasi e della memantina per il trattamento del deterioramento cognitivo nella malattia di Parkinson (CIND-PD), nella malattia di Parkinson con demenza (PDD) o nella demenza a corpi di Lewy (LBD) ha rilevato che entrambi gli interventi portano a un moderato miglioramento delle condizioni generali. Tuttavia, solo gli inibitori della colinesterasi come la rivastigmina hanno mostrato un aumento della cognizione. [5]. Un metastudio pubblicato di recente ha confermato questo risultato. Inoltre, ha dimostrato che gli inibitori della colinesterasi hanno un effetto significativo sull’attenzione, sulla velocità di elaborazione delle informazioni, sulle funzioni esecutive, sulla memoria e sul linguaggio, sebbene non influiscano sulla cognizione visuo-spaziale. La memantina ha anche mostrato un effetto significativo sull’attenzione, sulla velocità di elaborazione delle informazioni e sulle funzioni esecutive. Non è stato possibile determinare un’influenza sulla frequenza delle cadute. Tutti gli agenti testati, in particolare la rivastigmina, hanno comportato un aumento degli effetti collaterali rispetto al placebo [6]. Tuttavia, questi risultati non sono netti: un altro studio ha mostrato piccole tendenze positive per quanto riguarda l’efficacia della rivastigmina nel migliorare la cognizione, ma non è stato possibile ottenere un risultato positivo.
nessun effetto reale del trattamento [7].

L’atomoxetina, appartenente al gruppo degli inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI), non è stata efficace nel trattamento dei sintomi depressivi in uno studio sulla depressione e sui sintomi neuropsichiatrici nel PD, ma è stata associata a un miglioramento delle prestazioni cognitive globali (p=0,003) e della sonnolenza diurna (p=0,001) [8].

Formazione con giochi per computer

Alcuni studi indicano un certo beneficio dalla formazione cognitiva e da altri interventi non farmacologici. Ad esempio, uno studio che ha analizzato l’efficacia del training cognitivo integrativo (REHACOP) è giunto alla seguente conclusione: Dopo tre mesi, i pazienti con PD che avevano ricevuto REHACOP hanno mostrato cambiamenti positivi significativi e clinicamente rilevanti nelle aree della velocità di elaborazione delle informazioni, della memoria visiva, della metacognizione e della compromissione funzionale, rispetto al gruppo di controllo. Sulla base di questi risultati, gli autori dello studio invitano a integrare la formazione cognitiva nella cura dei pazienti con PD [9].

L’uso dei giochi per computer come strumento di formazione è discusso in modo controverso. Confrontando l’allenamento specifico per la cognizione e i giochi per computer “controllati dal movimento” (giochi sportivi tramite Wii) nei pazienti affetti da PD, uno studio ha dimostrato che non fa differenza, in termini di aumento delle prestazioni cognitive, se l’allenamento è stato sviluppato specificamente per la promozione della cognizione – o se si tratta semplicemente di un gioco per computer. Dopo quattro settimane di allenamento, i pazienti che hanno lavorato con la Wii erano anche leggermente più forti nell’area dell’attenzione (95%, CI -1,49 a -0,11) rispetto ai pazienti che si sono allenati con CogniPlus. Gli autori notano che i giochi per computer sono un metodo di formazione altrettanto valido e allo stesso tempo più economico e probabilmente più divertente [10]. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per determinare se tale allenamento per un periodo di tempo più lungo produce maggiori cambiamenti nell’attenzione, nella capacità visiva-costruttiva (qui il gruppo Wii ha quasi raggiunto la rilevanza statistica; p=0,05) e in altre abilità cognitive.

Formazione cognitiva e metodi non invasivi

Una recente revisione [11] conferma un effetto significativo dell’allenamento cognitivo sull’attenzione, sulle funzioni esecutive e sulla velocità di elaborazione delle informazioni. Tuttavia, si nota anche che il training cognitivo non ha avuto un impatto visibile sulla cognizione generale. Questo può essere dovuto agli strumenti di misurazione. “Gli studi futuri verificheranno se i nostri metodi di misurazione sono appropriati”, dice il dottor Kulisevsky, “e se la formazione cognitiva personalizzata è migliore di quella di gruppo”. Perché anche questa è una questione ancora aperta.

La stimolazione cerebrale non invasiva ha anche un effetto terapeutico sui deficit cognitivi nei pazienti con PD, come ha rilevato una meta-analisi del 2017. Anche se non è particolarmente grande, è almeno significativo. È stata misurata la dimensione dell’effetto in comune (hedges’ g). Per quanto riguarda le funzioni esecutive, c’è stato un effetto di media grandezza (g=0,51), per l’attenzione/memoria di lavoro uno piccolo ma significativo (g=0,23). Per la rTMS (TMT-A e FAB) non è stata trovata alcuna dimensione significativa dell’effetto in pool. Questi risultati sono limitati dal fatto che solo due dei 14 studi esaminati includevano partecipanti con deficit cognitivi [12].

In particolare, la combinazione di formazione cognitiva e tecniche non invasive potrebbe rivelarsi utile, come ha dimostrato uno studio che ha utilizzato la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS). La stimolazione della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra in combinazione con un training cognitivo basato sul computer ha mostrato una riduzione significativa dei sintomi depressivi e un miglioramento della fluidità delle parole [13].

La stimolazione magnetica transcranica è considerata un modo sicuro ed efficace per influenzare l’umore. La loro rapida efficacia terapeutica è paragonabile a quella degli antidepressivi. Tuttavia, c’è ancora bisogno di studi per quanto riguarda il deterioramento cognitivo nei pazienti con Parkinson, con i dati esistenti che suggeriscono che non ha alcun effetto terapeutico, almeno nei pazienti con deficit cognitivi lievi. Tuttavia, la rTMS ha un effetto placebo impressionante: il 45% delle persone trattate con la rTMS ha riportato un miglioramento minimo, il 23% ha riportato un miglioramento da forte a molto forte [14].

Suggerimento del relatore: Tango!

Anche lo sport ha un effetto benefico. Un sotto-studio dello studio PRET-PD ha rilevato che l’esercizio fisico due volte alla settimana per 24 mesi ha migliorato l’attenzione e la memoria di lavoro nei pazienti non dementi con PD da lieve a moderata [15]. L’esercizio aerobico sembra avere l’effetto più duraturo. “Può anche praticare il Tai Chi o il Qi Gong. Entrambi hanno un effetto benefico sulle capacità motorie, sull’umore e sulla qualità della vita”, afferma il dottor Kulisevsky. Tuttavia, gli studi sull’influenza sulla cognizione non sono conclusivi. “Per quanto mi riguarda, raccomando il tango! Secondo gli autori di un piccolo studio, il tango argentino promuove l’equilibrio e la mobilità funzionale e ha persino un effetto moderato sulla cognizione e sulla fatica nei pazienti con Parkinson [16].

Obiettivo Modifica della malattia

“Abbiamo urgentemente bisogno di studi che si concentrino sulla cognizione nei pazienti con Parkinson”, riassume il dottor Kulisevsky. Ad eccezione della rivastigmina, i farmaci attualmente approvati sono efficaci solo in misura limitata (panoramica 1) . Ora che sono disponibili buoni strumenti di misurazione, è importante costruire il disegno dello studio con molta attenzione. Questo include, ad esempio, una buona selezione dei pazienti (gruppi omogenei, campioni complementari), una selezione adeguata e standardizzata degli strumenti per lo screening cognitivo o dei metodi di misurazione che possono essere utilizzati anche in un contesto multicentrico. È anche importante utilizzare uno strumento funzionale per determinare l’impatto sulla vita quotidiana del paziente.

Mentre la letteratura sulle strategie farmacologiche è piuttosto scarsa, sta crescendo per quanto riguarda gli approcci non farmacologici, che nel complesso sono promettenti (panoramica 2).

“Gli approcci futuri comporteranno la modifica della malattia”, afferma il dottor Kulisevsky. Lei è il bersaglio. Sono necessarie terapie che mirino ai processi patologici responsabili del declino cognitivo: depositi di α-sinucleina, patologie di Alzheimer (ad esempio placche amiloidi) e processi infiammatori.

Fonte: EAN 2019, Oslo (NO)

Letteratura:

Kulisevsky J, et al: Effetti cronici della sostituzione dopaminergica sulla funzione cognitiva nella malattia di Parkinson: uno studio di follow-up di due anni su pazienti precedentemente non trattati. Mov Disord 2000; 15(4): 613-626.
Kulisevsky J: Ruolo della dopamina nell’apprendimento e nella memoria: implicazioni per il trattamento della disfunzione cognitiva nei pazienti con malattia di Parkinson. Farmaci Invecchiamento 2000; 16(5): 365-379.
Weintraub D, et al: Rasagilina per il decadimento cognitivo lieve nella malattia di Parkinson: uno studio controllato con placebo. Mov Disord 2016; 31(5): 709-714.
Bohnen NI, et al: Frequenza dei deficit colinergici e dopaminergici del nucleo caudato nello spettro cognitivo predeterminato della malattia di Parkinson ed evidenza di effetti di interazione. JAMA Neurol 2015; 72(2): 194-200.
Wang HF, et al: Efficacia e sicurezza degli inibitori della colinesterasi e della memantina nel deterioramento cognitivo nella malattia di Parkinson, nella demenza della malattia di Parkinson e nella demenza con corpi di Lewy: revisione sistematica con meta-analisi e analisi sequenziale dei trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(2): 135-143.
Meng YH, et al: Inibitori della colinesterasi e memantina per la demenza della malattia di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy: una meta-analisi. Exp Ther Med 2019; 17(3): 1611-1624.
Mamikonyan E, et al: Rivastigmina per il decadimento cognitivo lieve nella malattia di Parkinson: uno studio controllato con placebo. Mov Disord 2015; 30(7): 912-918.
Weintraub D, et al: Atomoxetina per la depressione e altri sintomi neuropsichiatrici nella malattia di Parkinson. Neurologia 2010; 75(5): 448-455.
Peña J, et al: Miglioramento della disabilità funzionale e della cognizione nella malattia di Parkinson: studio randomizzato controllato. Neurologia 2014; 83(23): 2167-2174.
Zimmermann R, et al: Training cognitivo nella malattia di Parkinson: training cognitivo specifico vs training informatico non specifico. Neurologia 2014; 82(14): 1219-1226.
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Lawrence BJ, et al: Formazione cognitiva e stimolazione cerebrale non invasiva per la cognizione nella malattia di Parkinson: una meta-analisi. Neurorehabil Neural Repair 2017; 31(7): 597-608.
Manenti R, et al: Stimolazione transcranica a corrente diretta combinata con training cognitivo per il trattamento della malattia di Parkinson: uno studio randomizzato, controllato con placebo. Brain Stimul 2018; 11(6): 1251-1262.
Randver R: Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva della corteccia prefrontale dorsolaterale per alleviare la depressione e il deterioramento cognitivo associati alla malattia di Parkinson: una revisione e implicazioni cliniche. J Neurol Sci 2018; 393: 88-99.
David FJ, et al: L’esercizio fisico migliora la cognizione nella malattia di Parkinson: lo studio clinico randomizzato PRET-PD. Mov Disord 2015; 30(12): 1657-1663.
Romenets RS, et al: Tango per il trattamento delle manifestazioni motorie e non motorie nella malattia di Parkinson: uno studio di controllo randomizzato. Complement Ther Med 2015; 23(2): 175-184.