Le cause delle malattie genetiche dei capelli sono molteplici. L’identificazione del difetto genetico causale gioca un ruolo importante nella comprensione dei meccanismi biologici della malattia. A lungo termine, si potranno sviluppare nuove opzioni terapeutiche basate su questo, secondo le speranze del mondo della ricerca sulla genetica umana. Per i pazienti affetti da alopecia, il chiarimento genetico molecolare fornisce una spiegazione conclusiva della loro mancanza di capelli.
L’obiettivo primario degli studi di genetica molecolare è quello di identificare sistematicamente i geni responsabili dell’assenza di capelli, di chiarirne la funzione e di inserirli in reti biologiche per comprendere meglio i meccanismi biologici sottostanti. “A medio termine, vogliamo chiarire la fisiologia della crescita dei capelli e trovare nuovi approcci terapeutici a lungo termine”, afferma la Prof. Dr. med. Regina Betz, Ospedale Universitario di Bonn (D) [1]. Il genetista umano spera che una migliore comprensione delle cause porterà a un miglioramento della previsione del rischio e delle opzioni di trattamento a lungo termine.
Forme monogeniche vs. forme geneticamente complesse di alopecia
“In totale, abbiamo tre miliardi di lettere o nucleotidi nel genoma”, spiega il Prof. Betz. Il tipo selvatico è la forma non mutata del gene che si verifica prevalentemente in natura; la variante mutata, più rara, è chiamata allele patologico o variante patologica. È noto che le varianti genetiche possono influenzare la variabilità interindividuale, come l’aspetto, l’attitudine a qualcosa, il colore della pelle, il colore o il tipo di capelli, ma anche la tendenza a determinate malattie. La maggior parte delle malattie sono multifattoriali, cioè derivano dall’interazione di fattori genetici e influenze ambientali. Il gruppo di ricerca del Prof. Betz studia le cause genetiche di vari disturbi della crescita dei capelli: alopecie monogeniche, come l’ipotricosi simplex, l’ipotricosi congenita ereditaria di tipo Marie Unna e l’alopecia universalis congenitales, nonché le forme complesse, come l’alopecia areata o l’alopecia androgenetica. Nell’eredità monogenica o semplice, come nel caso dell’ipotricosi congenita ereditaria di tipo Marie Unna con eredità autosomica dominante, solo un gene è responsabile dell’espressione del tratto. Questo gene è affetto da una variante patogena e il 50% di esso viene trasmesso alla generazione successiva. Nell’eredità autosomica recessiva, come nell’alopecia universalis congenitalis, c’è un rischio del 25% di recidiva/malattia. Spesso viene colpita solo una generazione, ad esempio i genitori sono portatori e trasmettono la mutazione ai figli, che poi si ammalano. Nelle alopecie monogeniche, l’eredità è autosomica-dominante o autosomica-recessiva. Non esiste una terapia per queste rare forme di alopecia, ma esiste la possibilità di una diagnostica genetica molecolare per determinare la causa, anche se il gene responsabile della malattia deve essere già noto. Nel caso di una diagnosi concreta, si può quindi effettuare un sequenziamento di un singolo gene; nel caso di molti geni noti e di un fenotipo non chiaro, una diagnosi a pannello o, se necessario, un esoma su base di ricerca [4].
Nell’ereditarietà geneticamente complessa, come l’alopecia areata (AA), si può osservare un raggruppamento familiare. Queste malattie sono molto probabilmente causate dalla presenza di mutazioni in diversi geni contemporaneamente in una persona. Il risultato è una predisposizione alla malattia che, sotto l’influenza di fattori ambientali, può trasformarsi in una malattia manifesta. Anche le componenti psicologiche giocano certamente un fattore decisivo nell’AA. L’elucidazione dei fattori genetici molecolari per le malattie geneticamente complesse ha fatto rapidi progressi negli ultimi anni. I metodi oggi disponibili comprendono gli studi sui geni candidati, in cui è possibile esaminare diverse varianti geniche; gli studi di mappatura fine, in cui è possibile esaminare fino a 30 diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in un’unica reazione; e gli studi di associazione genome-wide, in cui vengono esaminate le relazioni di correlazione tra le varianti genetiche sotto forma di SNP e le manifestazioni di malattie specifiche. Per poter scoprire le correlazioni sovracasuali, sono necessari campioni di diverse migliaia di persone in esame, a causa del numero molto elevato di SNP.
L’alopecia areata e l’alopecia androgenetica sono le più comuni.
L’alopecia areata (AA) è la seconda forma più comune di perdita di capelli dopo l’alopecia androgenetica (AGA). Il rischio di sviluppare la malattia nel corso della vita è stimato all’1-2% nella popolazione generale [1]. Si presume che l’AA sia un’eredità geneticamente complessa con un gran numero di geni che contribuiscono alla malattia. Il rischio di malattia per i parenti di primo grado di una persona affetta è di circa il 7% per i fratelli, poco meno dell’8% per i genitori e poco meno del 6% per i figli.
Tutte le indagini genetiche molecolari condotte finora, sia gli studi sui geni candidati che le indagini genome-wide, supportano l’ipotesi di una genesi autoimmune dell’AA [3]. Finora, sono state identificate in totale 10 diverse regioni genomiche/geni con importanza a livello di genoma. Particolarmente degna di nota è la regione HLA (regione dell’antigene leucocitario umano), che mostra un’associazione nella grande maggioranza delle malattie autoimmuni. Oltre alla regione HLA, i geni che codificano le citochine, tra cui IL-2/IL-21, IL-2RA, IL-13, nonché altri geni immunoregolatori, tra cui CTLA4, mostrano un’associazione con l’AA [3]. Nonostante i loci genici identificati, non esistono mutazioni certe in questi loci genici e di conseguenza non esiste una diagnostica di routine attuale per indagare i fattori genetici dell’AA [1].
L’alopecia androgenetica maschile (AGA) è chiamata anche perdita di capelli ormonale ereditaria ed è la forma più comune di perdita di capelli. L’AGA è anche una delle malattie geneticamente complesse. Finora sono stati identificati, con l’aiuto di studi di genetica molecolare, un totale di dodici loci genici contribuenti sui cromosomi 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18, 20 e X. L’unico gene che è noto per contribuire all’AGA è il gene del recettore degli androgeni, che si trova sul cromosoma X. Con l’aiuto delle analisi di espressione nel tessuto del follicolo pilifero umano, è stato possibile suggerire possibili geni candidati in ulteriori loci di rischio su 2q35 (WNT10A), 2q37.3 (HDAC4), 7p21.1 (HDAC9) e 12p12.1 (ITPR2) [3]. La scoperta su 2q35 si è rivelata particolarmente promettente. Qui, per la prima volta, è stato dimostrato un effetto regolatore di una variante di rischio AGA sull’espressione del gene candidato WNT10A. Si sa piuttosto poco sulla genetica della perdita di capelli congenita nelle donne. Sembra che i loci genici siano molto diversi da quelli dell’AGA maschile.
Sia nell’AA che nell’AGA, l’eredità geneticamente complessa può essere tracciata, ma non è ancora possibile una diagnosi di routine.
Letteratura:
- Betz R: “Nati per essere calvi – genetica delle malattie dei capelli”. Congresso DDG, 15.04.2021.
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/androgenetische-frau
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/kreisrunder-haarausfall
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/monogene-allopezien
Ulteriori letture:
- Tipo selvaggio (1° paragrafo): https://irihs.ihs.ac.at/id/eprint/5547/1/Lang-et-al-2020-Neue-Anwendungen-der-DNA-Analyse-Technikfolgenabschaetzung-E-Book.pdf
- Le malattie sono multifattoriali (1° paragrafo): Ludwig KU, et al.: Il ruolo delle varianti rare nelle malattie comuni. medgen 2019 – 31: 212-221
- https://doi.org/10.1007/s11825-019-0246-2
- SNPs (1° paragrafo): https://toolbox.eupati.eu/glossary/genomweite-assoziationsstudie/?lang=de
PRATICA GP 2021; 16(12): 42-43
