Non è solo una malattia mediata dalle cellule T?

Gli studi immunopatologici hanno dimostrato che non solo le cellule T svolgono un ruolo nelle reazioni ai farmaci, soprattutto nell’AGEP, ma anche le citochine IL36 e altri mediatori sono coinvolti. Questi risultati sono rilevanti per l’ulteriore sviluppo di strategie di prevenzione e di opzioni di trattamento mirato per l’AGEP.

La pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) è caratterizzata da numerose pustole sulla pelle eritematosa, accompagnate da febbre e neutrofilia nel sangue. Si ritiene che il pato-meccanismo dell’AGEP consista nel fatto che il farmaco si lega a una proteina come apten e viene presentato sulle cellule presentanti l’antigene dopo l’assorbimento e l’elaborazione da parte delle molecole MHC. I complessi hapten-proteina sono riconosciuti da recettori specifici delle cellule T, con conseguente attivazione delle cellule immunitarie e migrazione nella pelle. Studi precedenti si sono concentrati sul coinvolgimento di specifiche cellule T, ma l’esatta fisiopatologia dell’AGEP e i meccanismi dell’infiammazione neutrofila non sono ancora stati completamente chiariti.

IL-36γ sovraespresso nei pazienti con AGEP

All’incontro annuale di quest’anno della SGDV, il Dr. med. dr. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser della Clinica Dermatologica dell’Ospedale Universitario di Zurigo [1] su un progetto di studio attuale che dimostra che l’interleuchina36 (IL36) svolge un ruolo importante nella patogenesi dell’AGEP. Porta all’aumento della secrezione di  IL8 e quindi al reclutamento dei neutrofili e alla formazione di pustole. Nell’ambito dello studio presentato, sono stati eseguiti prima un grande array di espressione genica e il sequenziamento dell’RNA. Ci sono state chiare differenze tra il profilo di espressione genica della pelle lesionata nell’AGEP, nell’esantema maculopapulare e nella pelle normale. L’AGEP  ha mostrato in particolare un’upregulation dei geni del sistema immunitario innato e meno dei geni del sistema immunitario adattativo. Questi dati potrebbero essere confermati da test sierologici.  L’analisi dei campioni di sangue dei pazienti con AGEP ha mostrato che soprattutto IL6, IL8 e IL36 avevano livelli significativamente aumentati rispetto al gruppo di controllo.

Polimorfismi genetici identificati

Successivamente, è stata eseguita la procedura di test ELISpot in vitro. Tutti i soggetti avevano una storia di AGEP di almeno sei settimane. Le cellule immunitarie, le cosiddette PBMC (cellule mononucleari del sangue periferico), sono state isolate da campioni di sangue dei partecipanti allo studio e trattate con il farmaco scatenante. Successivamente, sono state misurate varie citochine. È stato dimostrato che IL36-γ e IL1-β sono aumentati già dopo poche ore. “Abbiamo poi voluto esplorare quali cellule del pool di PBMC sono i motori dell’infiammazione, quindi abbiamo diviso le cellule in monociti CD14-positivi e cellule T CD3-positive”, spiega il relatore. Inizialmente, si pensava che non ci sarebbe stata alcuna reazione perché sono necessari entrambi i tipi di cellule, dice il dottor Meier-Schiesser. Tuttavia, come si è scoperto, i monociti da soli hanno mostrato una secrezione di citochine molto forte. Hanno anche scoperto per caso che il controllo positivo LPS (agonista del recettore Toll-like-4) ha provocato una secrezione molto forte di IL36 e IL1-β, e in misura molto maggiore nel gruppo AGEP rispetto al gruppo di controllo. “Per questo motivo, ci siamo chiesti se non ci fosse qualcosa di sbagliato nel percorso di segnalazione del recettore Toll-like e di NF-kappa-b”. In quest’ottica, i ricercatori hanno cercato di capire se fosse misurabile un’up-regulation dei geni, che però non era rilevabile né nella pelle né nel siero. Pertanto, in collaborazione con il Prof. Dr. med. Alexander Navarini, Primario di Dermatologia presso l’Ospedale Universitario di Basilea [3], è stato analizzato un ampio database di pazienti con AGEP per quanto riguarda i geni che svolgono un ruolo in questa via di segnalazione. Il dottor Meier Schiesser ha scoperto due polimorfismi nel gene del recettore Toll-like 4 che erano significativamente più diffusi nei pazienti AGEP rispetto alla popolazione normale (20% vs. <5%). Poiché è noto che non tutti i polimorfismi genetici hanno un significato, sono stati effettuati ulteriori esperimenti funzionali. Uno prevedeva il blocco del recettore Toll-like-4 e di altre proteine adattatrici con anticorpi e inibitori e il trattamento con il farmaco. In effetti, questo blocca la risposta immunitaria.

Possibili implicazioni di questi risultati della ricerca per il futuro trattamento mirato dei pazienti con AGEP: Una nuova strategia terapeutica potrebbe consistere nell’astenersi dal dispensare determinati farmaci a una popolazione ad alto rischio, in base alla misurazione dei polimorfismi, ha detto. Inoltre, i farmaci mirati con una rapida insorgenza d’azione e una breve emivita potrebbero essere utilizzati come opzione terapeutica alternativa nei decorsi gravi. L’uso di farmaci biologici, il cui effetto è ritardato, è piuttosto inadatto per l’AGEP. Attualmente, gli steroidi sono ancora la terapia standard nella pratica clinica.

Fonte: SGDV 2020

Letteratura:

1. Meier-Schiesser B, et al: I farmaci colpevoli inducono una sovraespressione specifica di IL-36 nella pustolosi esantematica generalizzata acuta. J Invest Dermatol 2019; 139(4): 848-858.
2. Meier-Schiesser B: Comunicazioni libere: Pustolosi esantematica acuta generalizzata – non solo una malattia guidata dalle cellule T? SGDV 2020, Livestream, 18.09.2020.
3. Ospedale universitario di Basilea, Prof. Dr. med. Alexander Navarini, www.unispital-basel.ch

DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(6): 53 (pubblicato l’8.12.20, prima della stampa).