Gli sforzi per la ricerca sulla patogenesi della psoriasi e della dermatite atopica hanno dato i loro frutti, in quanto numerose terapie innovative basate sulla patogenesi sono attualmente in fase di sviluppo o già disponibili. Gli esperti hanno parlato dei nuovi sviluppi in occasione dell’incontro annuale per l’anniversario dell’SGDV. L’attivazione delle cellule T svolge un ruolo centrale sia nella psoriasi che nella dermatite atopica.
L’attivazione delle cellule T svolge un ruolo centrale sia nella psoriasi che nella dermatite atopica. La psoriasi a placche si concentra sulle cellule T helper (TH)17 dipendenti dall’interleuchina (IL)23, mentre la dermatite atopica si concentra sulle cellule TH2 e TH22 attivate.
Primo rappresentante di una nuova classe di biologici
Come primo inibitore selettivo dell’IL-23, l’anticorpo monoclonale guselkumab (Tremfya®) ha ricevuto l’approvazione di Swissmedic e, l’1.8.2018, anche l’approvazione dell’assicurazione sanitaria per il trattamento della psoriasi a placche. A differenza del bloccante di IL-12/IL-23 ustekinumab (Stelara®), che è un anticorpo monoclonale diretto contro la p40 (subunità di entrambe le interleuchine), guselkumab è diretto contro la subunità p19 specifica dell’IL-23. Il Prof. Dr. med. Curdin Conrad, Senior Physician Dermatology, University Hospital Lausanne (CHUV) ha spiegato perché il blocco specifico dell’IL-23 è un’opzione terapeutica di particolare successo per la patogenesi della psoriasi a placche. IL-23 e IL-17 sono le citochine chiave nella psoriasi a placche. Le cellule dendritiche convenzionali attivate dal TNF-α producono IL-23 nella pelle dei pazienti affetti da psoriasi, che è responsabile della differenziazione delle cellule T autoimmuni in cellule TH17 e della loro espansione e sopravvivenza. L’IL-17 rilasciata dalle cellule TH17 provoca una placca di psoriasi con iperproliferazione epidermica, reclutamento di neutrofili e formazione di peptidi antimicrobici.
Blocco dell’IL-23 e malattia di Crohn
Mentre l’ustekinumab è indicato anche per il trattamento della malattia di Crohn, il blocco dell’IL-17 sorprendentemente non migliora la malattia di Crohn e può addirittura causare esacerbazioni. Per spiegare questo effetto paradossale, è stato ipotizzato che esistano due tipi diversi di cellule TH17, patogene da un lato e non patogene dall’altro. Le cellule TH17 patogene dipendono dall’IL-23, mentre le cellule TH17 immunoregolatrici non patogene non lo sono. Entrambi i tipi di cellule sono responsabili della riparazione della funzione della barriera intestinale e del controllo della crescita batterica e fungina, ma solo le cellule TH17 patogene scatenano l’infiammazione dei tessuti. Il blocco dell’IL-23 colpisce solo le cellule TH17 patogene, in modo da ridurre l’infiammazione. Il blocco dell’IL-17, d’altra parte, impedisce anche la riparazione della funzione barriera, che può portare al peggioramento della malattia di Crohn. Sono attualmente in corso studi per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale con guselkumab.
Guselkumab è superiore ad adalimumab
L’inizio dell’azione di guselkumab è rapido, l’efficacia clinica è molto buona e sostenuta e il profilo di sicurezza è favorevole, ha detto il relatore. Il dosaggio è di 100 mg per via sottocutanea (un’iniezione ciascuna nelle settimane 0 e 4 per l’induzione, poi una dose di mantenimento ogni 8 settimane) e non deve essere adattato al peso corporeo. Swissmedic ha approvato guselkumab per la psoriasi a placche da moderata a grave come biologico di prima linea (in caso di risposta inadeguata alle terapie sistemiche convenzionali o alla PUVA). Tre studi randomizzati, controllati e in doppio cieco di fase 3 hanno portato all’approvazione. Il relatore ha illustrato i risultati della terapia con guselkumab nel corso di due anni nello studio VOYAGE-1. In questo studio a tre bracci, i pazienti sono stati randomizzati a guselkumab o placebo (passaggio a guselkumab dalla settimana 16) o adalimumab (passaggio a guselkumab dalla settimana 52) [1]. Dopo un anno di trattamento, è stata osservata una risposta PASI75 nel 92,5% dei pazienti con guselkumab e nel 72,4% con adalimumab (risposta PASI100 nel 50,5% e nel 24,0%, rispettivamente). Dopo un totale di 100 settimane, c’è stata una risposta PASI75 nel 95% circa e una risposta PASI100 nel 50% circa in tutti e tre i gruppi [1].
Trattamenti basati sulla patogenesi per la dermatite atopica
I disturbi della barriera cutanea, i meccanismi immunologici, i fattori scatenanti ambientali come gli allergeni e i cambiamenti nel microbioma cutaneo contribuiscono alla complessa patogenesi della dermatite atopica. Attualmente sono in corso ricerche su trattamenti innovativi basati sulla patogenetica. Una panoramica dei nuovi sviluppi è stata fornita dalla Prof.ssa Amy Paller, della Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, USA. Anche prima dell’inizio della dermatite atopica, è presente un disturbo della barriera cutanea. La riparazione precoce della barriera cutanea con emollienti ha un effetto favorevole sul rischio di malattia. In uno studio controllato randomizzato, la cura quotidiana di tutto il corpo con emollienti, a partire dalle prime tre settimane di vita, ha ridotto l’alto rischio di dermatite atopica in 64 neonati del 50% dopo sei mesi rispetto al gruppo di controllo senza emollienti (incidenza cumulativa della malattia 22% contro 43%) [2]. L’efficacia di questa opzione di prevenzione semplice ed economica deve ancora essere confermata in studi più ampi, ha detto il relatore.
Blocco di successo della via di segnalazione di IL-4 e IL-13
Gli antigeni che penetrano attraverso la barriera cutanea difettosa incontrano le cellule dendritiche nell’epidermide e nel derma, provocando l’attivazione immunitaria. Vengono attivate soprattutto le cellule TH2 e TH22. Le citochine TH2 IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31 stimolano la sintesi di IgE e scatenano le reazioni infiammatorie atopiche e il prurito. Attualmente ci sono numerosi agenti biologici e di piccole molecole in fase di sviluppo che mirano alle vie di segnalazione dell’attivazione immunitaria. Il bloccante IL-4/IL-13 dupilumab, già approvato negli Stati Uniti e nell’Unione Europea e iniettato per via sottocutanea ogni due settimane, si lega alla subunità delle cellule immunitarie che è identica in entrambi i recettori delle interleuchine. Gli effetti sono drammatici negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave, ha detto. Sono stati ottenuti ottimi risultati anche negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni in uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo. Anche i bloccanti selettivi dell’IL-13 (ad esempio, tralokinumab, lebrikizumab) sono attualmente in fase di sviluppo.
Inibitori della JAK orali e topici
JAK-STAT (Janus chinasi – Trasduttore di Segnale e Attivatore di Trascrizione) forma una via di segnalazione intracellulare che assicura che le citochine come IL-4, IL-13, IL-31, che si sono agganciate ai loro recettori, producano effetti fisiopatologici. La STAT fosforilata dalle JAK attivate entra nel nucleo e innesca la trascrizione dei geni. Attualmente, gli inibitori JAK sono in fase di sperimentazione sia per l’applicazione topica (ad esempio, ruxolitinib, delgocitinib) che per la somministrazione orale (ad esempio, baricitinib, upadacitinib) come trattamento della dermatite atopica. I primi risultati indicano un’elevata efficacia senza gravi effetti collaterali. Il relatore ha sottolineato che i farmaci orali a bersaglio molecolare sono particolarmente interessanti per la pratica pediatrica.
Fonte: conferenza di Curdin Conrad in occasione del Simposio aziendale I di Janssen-Cilag (30.8.2018) e Key Lecture 1 di Amy Paller (31.8.2018), 100. Riunione annuale del SGDV, Losanna.
Letteratura:
- Griffiths CEM et al: Efficacia a lungo termine di guselkumab per il trattamento della psoriasi da moderata a grave: risultati dello studio di fase 3 VOYAGE 1 a due anni. J Drugs Dermatol 2018; 17: 826-832.
- Simpson EL et al: Il potenziamento emolliente della barriera cutanea fin dalla nascita offre una prevenzione efficace della dermatite atopica. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 818-823.
PRATICA DERMATOLOGICA 2018; 28(5): 33-34
