Il Congresso EAACI di quest’anno si è svolto a Vienna. Tra le altre cose, ci sono state novità sull’immunoterapia per le allergie alimentari e inalatorie. Immunoterapia orale, in cui la proteina alimentare in questione viene somministrata come polvere o come farmaco. somministrato come capsula, può essere usato in modo sicuro ed efficace per un periodo di tempo più lungo, secondo la conclusione di uno studio di fase IIb in corso, chiamato ARC002. L’immunoterapia sublinguale, invece, sembra non solo aiutare contro la rinocongiuntivite allergica indotta dal polline delle graminacee, ma anche ridurre il rischio di asma.
L’immunoterapia si basa sulla somministrazione, sotto controllo clinico, di proteine allergeniche in dosi crescenti, con l’obiettivo di una successiva desensibilizzazione o addirittura tolleranza della proteina. L’induzione di cellule T e B regolatorie è postulata come il principale meccanismo d’azione. Inoltre, si formano anche anticorpi IgG “bloccanti” specifici per l’allergene. Sebbene le immunoterapie orali (OIT) per l’allergia alle arachidi siano state testate in diversi studi e abbiano avuto un certo successo, ci sono ancora molte domande senza risposta sulla durata ottimale della terapia e sul livello della dose di mantenimento o sulla sicurezza a lungo termine di tale approccio. In precedenti studi di fase II, AR101 – una sostanza farmaceutica standardizzata derivata dalle arachidi per l’immunoterapia orale – ha dimostrato di ridurre il rischio di reazioni allergiche gravi in un’esposizione alle arachidi in doppio cieco, controllata con placebo (la cosiddetta “sfida alimentare” o test alimentare). Al congresso, è stato presentato un aggiornamento sul profilo di sicurezza dopo uno o due anni di immunoterapia orale con AR101.
Si trattava di un follow-up non cieco chiamato ARC002, in cui i partecipanti precedenti al placebo erano passati ad AR101 (titolato fino a 300 mg/d). Questi pazienti in crossover sono stati sottoposti a una sfida alimentare controllata con placebo, con un nuovo doppio controllo dopo due settimane. Quelli (erano 20) che hanno tollerato un totale di 443 mg di proteine di arachidi sono passati a tre mesi di terapia di mantenimento con 300 mg/d di AR101. Qui si sono uniti ai 20 pazienti che avevano già ricevuto AR101 fin dall’inizio e avevano iniziato direttamente la fase di mantenimento. Dopo i tre mesi, tutti i 40 partecipanti sono stati sottoposti nuovamente a un test alimentare, i cui risultati sono stati pubblicati nel febbraio 2016 [1]: A quel punto, il 100%, il 90% e il 60% hanno tollerato una dose cumulativa di 443, 1043 e 2043 mg di proteine di arachidi, rispettivamente. Due persone hanno avuto bisogno di dosi uniche di adrenalina durante la Food Challenge. Per informazione: 1043 mg di proteine di arachidi equivalgono all’incirca a quattro arachidi. Il 90% dei partecipanti ha potuto essere desensibilizzato a questa quantità.
Dopo questo nuovo test alimentare, i pazienti o i loro genitori o familiari potevano decidere se continuare a titolare fino a una dose di 2000 mg/d o rimanere a 300 mg/d. Gli autori hanno presentato i primi risultati sulla sicurezza del farmaco durante questa fase di mantenimento prolungata all’EAACI 2016.
La sicurezza è migliore nel gruppo a bassa dose di mantenimento
In totale, un ulteriore up-titration a 2000 mg/d è stato considerato ragionevole e possibile nel 72,5%, cioè 29 persone; nel 27,5%, cioè 11, la dose di 300 mg/d è stata mantenuta nel follow-up esteso. Tre persone hanno dovuto interrompere lo studio dopo un up-titration riuscito. Nel complesso si è verificata un’anafilassi associata al trattamento, ma non grave, che ha richiesto l’uso di adrenalina. Per altri tre partecipanti, non è stato possibile raggiungere la dose target, hanno dovuto scendere a 300 mg/d, ma sono riusciti a rimanere nello studio. Non ci sono stati abbandoni o eventi avversi gravi nel gruppo a bassa dose di mantenimento.
Durante la fase in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto 300 mg/d (cioè sia i crossover che i pazienti già trattati con AR101 all’inizio), si è verificato un effetto collaterale associato al trattamento in media ogni 80 giorni. Con una successiva titolazione elevata, il tasso è rimasto relativamente stabile (una reazione avversa ogni 102 giorni), mentre con un dosaggio basso è diminuito notevolmente nel tempo (una reazione avversa ogni 625 giorni). Non ci sono stati effetti collaterali gravi associati al trattamento in nessuno dei due gruppi.
Conclusione degli autori: AR101 sembra essere adatto alla terapia di mantenimento, soprattutto alla dose più bassa, in quanto la tollerabilità è buona e addirittura migliora nel corso del tempo. La maggior parte degli effetti collaterali è costituita da problemi gastrointestinali lievi, in genere controllabili, che si verificano nelle prime fasi del processo di somministrazione. È in corso un corrispondente studio di fase III, chiamato PALISADE, che mira a chiarire definitivamente il profilo beneficio-rischio della dose di mantenimento più bassa. Studi precedenti [2–4] indicano che si può ottenere un alto grado di desensibilizzazione con la somministrazione giornaliera di 300 mg di proteine di arachidi. In alcuni casi, i pazienti di questi studi hanno tollerato fino a 5000 mg dopo almeno un anno di terapia di mantenimento. È quindi possibile che l’effetto di AR101 possa addirittura aumentare nel tempo.
Le analisi dei biomarcatori della fase di mantenimento prolungata, anch’esse presentate al congresso, indicano che AR101 riduce i livelli di IgE specifiche per le arachidi, ma aumenta i corrispondenti livelli di IgG4, che sono considerati protettivi nelle allergie.
Notizie sulla prevenzione dell’asma con la SLIT
L’immunoterapia sublinguale (SLIT) con Grazax® è approvata come terapia modificante la malattia per la rinite e la congiuntivite indotte dal polline delle graminacee nei pazienti adulti con prick test positivo e/o test IgE specifico positivo al Phleum pratense (erba di fleolo). Può essere somministrato anche ai bambini a partire dai cinque anni di età, ma solo dopo un’attenta indicazione. Una compressa di Grazax® contiene 75.000 SQ-T (unità di attività biologica). Poiché la sostanza è considerata un modificatore della malattia, è stato avviato il cosiddetto studio GAP (Grazax® Asthma Prevention) per verificare se la somministrazione giornaliera raccomandata per tre anni possa anche ridurre significativamente il rischio di progressione (ad esempio dell’asma) rispetto al placebo. Il periodo di follow-up ha coperto altri due anni.
Lo studio randomizzato in doppio cieco ha coinvolto 812 bambini di undici Paesi europei di età compresa tra i cinque e i dodici anni con rinocongiuntivite allergica legata al polline delle graminacee. Non potevano mostrare alcun segno di asma (nemmeno nella loro anamnesi). Durante le due stagioni precedenti di polline di erba, dovevano aver ricevuto un trattamento sintomatico.
I risultati principali dello studio presentato al congresso hanno mostrato che la compressa SLIT ha ridotto la probabilità di sintomi di asma (come respiro affannoso, oppressione toracica, respiro corto o tosse per più di dieci giorni) o l’uso di farmaci per l’asma di un significativo 34% dopo un periodo complessivo di cinque anni rispetto al placebo (OR 0,66; p<0,05). Questo beneficio rispetto al placebo è stato significativo a partire dal secondo anno ed è stato sostenuto per tutto il periodo, con riduzioni del rischio relativo del 36-50%. Si è manifestato durante l’anno nel follow-up di due anni.
Nell’arco di cinque anni – come previsto e in linea con gli studi precedenti – ha anche ridotto i sintomi della rinocongiuntivite indotta dal polline delle graminacee fino a un terzo (p<0,005 per tutti i cinque anni). Il farmaco corrispondente doveva essere assunto molto meno spesso. Gli autori hanno sottolineato che l’effetto positivo è rimasto per i restanti due anni dopo i tre anni di terapia, il che conferma ancora una volta chiaramente il beneficio dell’immunoterapia nella rinocongiuntivite allergica.
Ciò in cui i gruppi non differivano era il tempo di diagnosi dell’asma (definito come danno reversibile alla funzione polmonare). Il verum non è risultato superiore al placebo in questo senso – cosa piuttosto notevole, dato che questo era l’endpoint primario dello studio.
Fonte: Congresso EAACI, 11-15 giugno 2016, Vienna
Letteratura:
- Bird JA, et al: L’efficacia di AR101, un farmaco derivato dalle arachidi per l’immunoterapia orale (OIT), è mantenuta e la tollerabilità è aumentata con la terapia di mantenimento a basso dosaggio. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(2): AB408.
- Jones SM, et al: Efficacia clinica e regolazione immunitaria con l’immunoterapia orale con arachidi. J Allergy Clin Immunol 2009 Aug; 124(2): 292-300, 300.e1-97.
- Cronin J, et al: L’immunoterapia orale di mantenimento a basse dosi di arachidi può produrre una non responsività sostenuta. J Allergy Clin Immunol 2014; 133(2): AB103.
- Vickery BP, et al: Alto tasso di non responsività sostenuta con l’immunoterapia orale con arachidi a intervento precoce. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(2): AB155.
PRATICA DERMATOLOGICA 2016; 26(4): 42-43
