Sebbene l’orticaria cronica non sia considerata una malattia allergica, gli anticorpi IgE svolgono un ruolo importante. La terapia anti-IgE con omalizumab viene riposizionata nella linea guida internazionale aggiornata. Inoltre, perché non tutti i pazienti rispondono altrettanto rapidamente all’omalizumab.
L’orticaria cronica è una malattia infiammatoria mediata dai mastociti, con la comparsa ricorrente di rantoli pruriginosi transitori o angioedema, o entrambi, per più di sei settimane. Anche i bambini possono ammalarsi di orticaria cronica e soffrirne per diversi anni, ha riferito il Prof. Dr. Frank Siebenhaar, Centro di Allergologia, Charité – Universitätsmedizin, Berlino. Due terzi dei pazienti con orticaria cronica hanno un’orticaria cronica spontanea (CSU) in cui non è possibile identificare un fattore scatenante specifico, mentre un terzo ha un’orticaria cronica inducibile (CIndU) indotta da fattori scatenanti specifici come luce, pressione, sfregamento della pelle, freddo o calore.
Cosa è stato cambiato nella nuova linea guida?
Recentemente, la linea guida internazionale sull’orticaria è stata rivista e aggiornata [1]. Le nuove raccomandazioni terapeutiche in quattro fasi per l’orticaria cronica iniziano nella prima fase, come in precedenza, con un antistaminico H1 non sedativo di seconda generazione (nsAH) in un dosaggio standard approvato (assunzione giornaliera continua). Se non si ottiene un controllo sufficiente della malattia dopo due o quattro settimane, la dose di nsAH deve essere aumentata fino a quattro volte nella seconda fase (off-label). Se il controllo non è sufficiente nemmeno con questo, l’attuale linea guida raccomanda la terapia con l’anticorpo ricombinante anti-IgE omalizumab dopo due o quattro settimane al terzo stadio, in aggiunta al nsAH, che si è dimostrato molto efficace negli studi sulla CSU. Solo nella quarta fase si raccomanda la ciclosporina in aggiunta alla nsAH dopo sei mesi, se il controllo è insufficiente. Secondo il relatore, non esistono studi controllati sull’efficacia della ciclosporina nell’orticaria cronica, ma c’è molta esperienza.
Perché la terapia anti-IgE è utile nella CSU?
Inizialmente, gli esperti di orticaria erano sorpresi che omalizumab funzionasse molto bene come terapia anti-IgE nella CSU. L’anno scorso è stato pubblicato un nuovo concetto di malattia che contiene due soluzioni all’enigma e può spiegare perché non tutti i pazienti rispondono altrettanto rapidamente all’omalizumab [2]. Sebbene la CSU non sia considerata una malattia allergica, gli anticorpi IgE sono coinvolti a livello fisiopatologico. Molto spesso, la CSU è dovuta a un evento autoimmune con attivazione dei mastociti cutanei. Potrebbe trattarsi di un’autoallergia, perché alcuni pazienti con CSU hanno formato anticorpi IgE diretti contro un allergene endogeno piuttosto che esogeno. Questi pazienti sono allergici a se stessi (autoimmunità di tipo I mediata da IgE). Gli anticorpi IgE diretti contro un autoantigene, che si trovano nei recettori IgE ad alta affinità dei mastociti, possono essere reticolati dall’autoallergene, con conseguente attivazione e degranulazione dei mastociti. Gli autoanticorpi IgE dei pazienti con CSU si legano a più di 200 autoallergeni (spesso, ad esempio, all’interleuchina-24 o alla tireoperossidasi). La maggior parte dei pazienti con CSU risponde molto rapidamente a omalizumab. Più della metà diventa libera dai sintomi entro una settimana dalla prima iniezione [2]. La risposta molto rapida e buona si adatta all’autoimmunità di tipo I (autoallergia), perché omalizumab neutralizza rapidamente gli anticorpi IgE liberi e gli immunocomplessi omalizumab-IgE legano gli autoallergeni in modo da ridurre rapidamente l’attivazione dei mastociti [2].
Chi ha una risposta ritardata a omalizumab?
Il fatto che alcuni pazienti con CSU rispondano più lentamente all’omalizumab, a volte anche dopo mesi, è coerente con un’altra forma di autoimmunità chiamata autoimmunità di tipo IIb [1]. In questo caso, gli autoanticorpi IgG diretti contro il recettore IgE ad alta affinità o contro le IgE ad esso legate causano la degranulazione dei mastociti [2]. La neutralizzazione delle IgE libere da parte di omalizumab provoca la down-regulation dell’espressione del recettore IgE sui mastociti. Il numero dei recettori IgE e degli anticorpi IgE ad essi legati diminuisce lentamente e l’attivazione dei mastociti da parte degli autoanticorpi IgG si riduce gradualmente [2]. Se il test di attivazione dei basofili è positivo nei pazienti con CSU, probabilmente c’è un’autoimmunità di tipo IIb con una risposta successiva all’omalizumab. Se il risultato del test è negativo, si tratta probabilmente di un’autoimmunità di tipo I con una risposta rapida a omalizumab.
L’orticaria da freddo e da luce sono autoallergie?
I meccanismi autoimmuni sono probabilmente responsabili anche della degranulazione dei mastociti cutanei nella CIndU. Tuttavia, nel caso dell’orticaria da freddo, ad esempio, si pone la questione di cosa agisca come autoallergene, dal momento che non si formano certamente anticorpi IgE contro il freddo. Gli stimoli fisici (ad esempio, freddo, attrito, luce solare, pressione) che agiscono sulle proteine e le alterano, potrebbero dare origine ad autoallergeni contro i quali si formano gli autoanticorpi IgE. Se l’autoallergene poi incrocia gli autoanticorpi IgE sui mastociti, potrebbe verificarsi la degranulazione e il rilascio di istamina e di mediatori proinfiammatori.
La terapia anti-IgE è utile nell’orticaria cronica inducibile?
Omalizumab è efficace anche nei pazienti con CIndU che spesso non rispondono agli antistaminici. Le migliori evidenze supportano il beneficio di omalizumab nel dermografismo sintomatico, nell’orticaria da freddo e da luce [3]. Il dermografismo sintomatico (prurito a focolaio causato dallo sfregamento) è la forma più comune di CIndU fisica, di solito dura per anni e può influire significativamente sulla qualità della vita. In uno studio randomizzato di dieci settimane controllato con placebo, omalizumab (150 o 300 mg per via sottocutanea ogni quattro settimane) si è dimostrato una terapia efficace [4]. La soglia del dermografismo, determinata dal test Fric, è migliorata rapidamente con omalizumab. Il 53% dei pazienti ha avuto una risposta completa a omalizumab 300 mg entro dieci settimane (44% a omalizumab 150 mg, 11% al placebo). In entrambe le dosi, la terapia con omalizumab ha migliorato la qualità della vita [4]. Anche i pazienti con orticaria da freddo, la forma più pericolosa di CIndU, rispondono rapidamente alla terapia anti-IgE. In uno studio di dieci settimane, randomizzato e controllato con placebo, il trattamento con omalizumab 300 mg ha ottenuto un sollievo dai sintomi nel 44% dei pazienti che non avevano risposto agli antistaminici (con omalizumab 150 mg nel 40%, con placebo nello 0%) [5].
Fonte: Conferenza di Frank Siebenhaar “Malattie guidate dalle mastcellule” all’evento YIR 1 “Year in Review”: Dermatologia”. Congresso EAACI 2018, Monaco di Baviera, 27 maggio 2018.
Letteratura:
- Maurer M et al: Orticaria cronica – Cosa prevede la nuova linea guida? J Dtsch Dermatol Ges 2018 (Epub ahead of print).
- Kolkhir P et al: Orticaria cronica spontanea autoimmune: cosa sappiamo e cosa non sappiamo. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1772-1781.
- Maurer M et al: Trattamento con omalizumab nei pazienti con orticaria cronica inducibile: una revisione sistematica delle prove pubblicate. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 638-649.
- Maurer M et al: Omalizumab è efficace nel dermografismo sintomatico – risultati di uno studio randomizzato controllato con placebo. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 870-873.
- Metz M et al.: Omalizumab è efficace nell’orticaria fredda – risultati di uno studio randomizzato controllato con placebo. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 864-867.
PRATICA DERMATOLOGICA 2018; 28(4): 31-32
