Embora a urticária crónica não seja considerada uma doença alérgica, os anticorpos IgE desempenham um papel importante. A terapia Anti-IgE com omalizumab é reposicionada na directriz internacional actualizada. Além disso, porque não responderem todos os doentes de forma igualmente rápida ao omalizumab.
A urticária crónica é uma doença inflamatória mediada por mastócitos com ocorrência recorrente de comichão transitória nas rodas ou angioedema, ou ambas, durante mais de seis semanas. As crianças também podem ter urticária crónica e sofrer dela durante vários anos, informou o Prof. Dr. Frank Siebenhaar, Centro de Alergias, Charité – Universitätsmedizin, Berlim. Dois terços dos doentes com urticária crónica têm urticária crónica espontânea (CSU) em que não é possível identificar um gatilho específico, enquanto um terço tem urticária crónica induzível (CIndU) induzida por gatilhos específicos tais como luz, pressão, fricção da pele, frio ou calor.
O que foi alterado na nova directriz?
Recentemente, a directriz internacional sobre urticária foi revista e actualizada [1]. As novas recomendações terapêuticas em quatro fases para urticária crónica começam na primeira fase como antes com um anti-histamínico H1 de segunda geração sem sedação (nsAH) numa dose padrão aprovada (dose diária contínua). Se isto não conseguir um controlo suficiente da doença após duas a quatro semanas, a dose de nsAH deve ser aumentada até quatro vezes na segunda fase (off-label). Se mesmo isto não proporcionar controlo suficiente, a actual directriz recomenda a terapia com o anticorpo recombinante anti-IgE omalizumab, que se tem mostrado muito eficaz em estudos na CSU, após duas a quatro semanas na terceira fase, para além do nsAH. Apenas na quarta fase é recomendada ciclosporina para além da nsAH após seis meses se o controlo for insuficiente. Segundo o orador, não há estudos controlados sobre a eficácia da ciclosporina na urticária crónica, mas há muita experiência.
Porque é que a terapia anti-IgE é útil na CSU?
Inicialmente, os peritos em urticária ficaram surpreendidos por a omalizumab funcionar muito bem como uma terapia anti-IgE na CSU. No ano passado, foi publicado um novo conceito de doença que contém duas soluções para o puzzle e pode explicar porque é que nem todos os doentes respondem igualmente rápido ao omalizumab [2]. Embora a CSU não seja realmente considerada uma doença alérgica, os anticorpos IgE estão fisiopatologicamente envolvidos. Na maioria das vezes, a CSU deve-se a um evento auto-imune com activação dos mastócitos da pele. Isto pode ser uma auto-alergia porque alguns doentes com CSU formaram anticorpos IgE que são dirigidos contra um alergénio endógeno em vez de um alergénio exógeno. Estes doentes são alérgicos a si próprios (auto-imunidade de tipo I mediada por IgE). Os anticorpos IgE dirigidos contra um autoanticorpo, que estão localizados nos receptores IgE de alta afinidade dos mastócitos, podem ser reticulados pelo autoalergénio, resultando na activação e desgranulação dos mastócitos. Os auto-anticorpos IgE de doentes com CSU ligam-se a mais de 200 auto-alergénios (frequentemente, por exemplo, interleucina-24 ou tiroperoxidase). A maioria dos pacientes com CSU responde muito rapidamente ao omalizumab. Mais de metade torna-se sem sintomas dentro de uma semana após a primeira injecção [2]. A auto-imunidade tipo I (auto-alergia) é muito rápida e de boa resposta porque o omalizumab neutraliza rapidamente os anticorpos IgE livres e os complexos imunitários omalizumab-IgE ligam os autoalergénios para que a activação dos mastócitos seja rapidamente reduzida [2].
Quem tem uma resposta tardia ao omalizumab?
O facto de alguns pacientes da UCC responderem mais lentamente ao omalizumab, por vezes mesmo após meses, é consistente com outra forma de auto-imunidade chamada auto-imunidade de tipo IIb [1]. Neste caso, os auto-anticorpos IgG dirigidos contra o receptor IgE de alta afinidade ou contra IgE a ele ligado causam a desgranulação dos mastócitos [2]. A neutralização da IgE livre por omalizumab provoca a desregulamentação da expressão dos receptores de IgE nos mastócitos. O número de receptores IgE e anticorpos IgE a eles ligados diminui lentamente e a activação de mastócitos por auto-anticorpos IgG é gradualmente reduzida [2]. Se o teste de activação do basófilo for positivo em doentes com UCC, há provavelmente uma auto-imunidade de tipo IIb com uma resposta posterior ao omalizumab. Se o resultado do teste for negativo, é provavelmente uma auto-imunidade de tipo I com uma resposta rápida ao omalizumab.
A urticária é autoalérgica fria e leve?
Os mecanismos auto-imunes são provavelmente também responsáveis pela desgranulação dos mastócitos cutâneos no CIndU. Contudo, no caso de urticária fria, por exemplo, coloca-se a questão de saber o que actua como autoalergénio, uma vez que os anticorpos IgE contra o frio certamente não se formam. Os estímulos físicos (por exemplo, frio, fricção, luz solar, pressão) que actuam e alteram as proteínas podem dar origem a autoalergénios contra os quais se formam auto-anticorpos IgE. Se o autoalergénio ligar os autoanticorpos IgE nos mastócitos, pode ocorrer desgranulação e libertação de histamina e mediadores pró-inflamatórios.
Terapia anti-IgE útil em urticária crónica induzível?
O Omalizumab é também eficaz em doentes com CIndU que frequentemente não respondem aos anti-histamínicos. As melhores provas apoiam o benefício do omalizumab no dermógrafo sintomático, frio e urticária ligeira [3]. O dermógrafo sintomático (comichão nas rodas causada pela fricção) é a forma mais comum de CIndU físico, normalmente dura anos e pode afectar significativamente a qualidade de vida. Num ensaio aleatório de dez semanas controlado por placebo, o omalizumab (150 ou 300 mg subcutaneamente de quatro em quatro semanas) provou ser uma terapia eficaz [4]. O limiar para o dermógrafo determinado pelo teste de Fric melhorou rapidamente com omalizumab. 53% dos doentes tiveram uma resposta completa ao omalizumab 300 mg no prazo de dez semanas (44% ao omalizumab 150 mg, 11% ao placebo). Em ambas as doses, a terapia omalizumab melhorou a qualidade de vida [4]. Os doentes com urticária fria, a forma mais perigosa de UCI, também respondem rapidamente à terapia anti-IgE. Num ensaio de dez semanas, aleatorizado e controlado com placebo, o tratamento com omalizumab 300 mg alcançou alívio dos sintomas em 44% dos doentes que não responderam aos anti-histamínicos (com omalizumab 150 mg em 40%, com placebo em 0%) [5].
Fonte: Palestra de Frank Siebenhaar “Doenças provocadas por mastócitos” no evento YIR 1 “Ano em Revista”: Dermatologia”. Congresso da EAACI 2018, Munique, 27 de Maio de 2018.
Literatura:
- Maurer M et al: Urticária crónica – O que é que a nova directriz traz? J Dtsch Dermatol Ges 2018 (Epub antes da impressão).
- Kolkhir P et al: Urticária espontânea crónica auto-imune: O que sabemos e o que não sabemos. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1772-1781.
- Maurer M et al: Tratamento de omalizumab em doentes com urticária crónica induzível: Uma revisão sistemática das provas publicadas. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 638-649.
- Maurer M et al: Omalizumab é eficaz em dermografia sintomática – resultados de um ensaio aleatório controlado por placebo. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 870-873.
- Metz M et al.: Omalizumab é eficaz em urticária fria – resultados de um ensaio aleatório controlado por placebo. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 864-867.
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2018; 28(4): 31-32
