Mentre le immunoterapie stanno rapidamente guadagnando terreno in altre entità, sono ancora agli inizi nei tumori del SNC. Questo è in parte dovuto alla spesso bassa immunogenicità. Tuttavia, anche le terapie basate sugli anticorpi, le vaccinazioni e le cellule CAR-T potrebbero acquisire importanza nei gliomi nei prossimi anni.
La prognosi del glioblastoma è estremamente sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5%. Di conseguenza, sono urgentemente necessarie nuove opzioni terapeutiche, che vengono ricercate a pieno ritmo. Al Congresso di Immuno-Oncologia della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), esperti provenienti dalla Germania e dalla Svizzera hanno presentato approcci immunoterapeutici innovativi che sono attualmente al centro dell’attenzione. Oltre alla barriera emato-encefalica, che deve essere superata, sono problematici anche il frequente uso di steroidi dei soggetti colpiti e la bassa immunogenicità dei tumori – i glioblastomi sono considerati immunologicamente ‘freddi’. Inoltre, mostrano un’elevata eterogeneità intra- e interindividuale, hanno un microambiente immunosoppressivo e tendono a perdere gli antigeni vulnerabili nel corso della terapia. E tali antigeni vulnerabili sono rari fin dall’inizio. Tuttavia, ci sono sempre più approcci terapeutici basati su anticorpi specifici, cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR) e vaccinazioni – che in futuro potrebbero integrare l’attuale standard di cura costituito da chirurgia, radiochemioterapia con temozolomide e, se necessario, elettrostimolazione con campi terapeutici tumorali (TTF).
Terapie basate su anticorpi in fase di sviluppo
Sebbene i classici coniugati anticorpo-farmaco non abbiano finora conferito un beneficio in termini di sopravvivenza nel glioblastoma negli studi di fase III, l’accoppiamento degli anticorpi con agenti che stimolano la risposta immunitaria o agenti che contrastano il microambiente immunosoppressivo del tumore potrebbe essere promettente. Questo è stato spiegato dal Prof. Patrick Roth, MD, coordinatore del Centro Tumori Cerebrali presso il Comprehensive Cancer Center di Zurigo, nella sua conferenza.
Negli ultimi anni, il coniugato anticorpo-farmaco depatuxizumab mafodotin (ABT-414), diretto contro l’EGFR, si è particolarmente distinto nella ricerca sul glioblastoma – e ha superato la fase finale dello sviluppo clinico. Tuttavia, i risultati sono preoccupanti. Mentre l’anticorpo accoppiato alla tossina del fuso monometilauristatina F (MMAF) era ancora convincente in uno studio di fase II randomizzato e controllato, lo studio Intellance 1 di fase III, che ha esaminato l’aggiunta di depatuxizumab mafodotin alla terapia standard del glioblastoma di nuova diagnosi, ha dovuto essere interrotto a causa della mancanza di benefici sulla sopravvivenza. In precedenza, lo studio EORTC 1410 aveva dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale nel glioblastoma ricorrente con sovraespressione di EGFR, quando veniva trattato con depatuxizumab mafodotin + temozolomide rispetto alla sola terapia con temozolomide o lomustina (HR 0,68, intervallo di confidenza al 95% 0,48-0,95, p=0,024) – sebbene in una popolazione di studio altamente preselezionata [1].
Come approccio alternativo basato sugli anticorpi, si sta sperimentando la combinazione di anticorpi mirati con agenti progettati per agire direttamente sull’ambiente immunologico del tumore. Da un lato, bintrafusp alfa (M7824) è in fase di sviluppo clinico e dall’altro, l’attenzione si concentra sulle cosiddette “citochine immunitarie” – anticorpi specifici accoppiati a citochine proinfiammatorie. Mentre questi ultimi dovrebbero rendere “caldi” i tumori immunologicamente “freddi” attraverso queste citochine, l’obiettivo di bintrafusp alfa è quello di indebolire l’effetto immunosoppressivo del tumore. Si tratta della combinazione di un anticorpo diretto contro PD-L1 con una trappolaTGF (fattore di crescita trasformante)-β.
Si spera che questo possa migliorare l’effetto modesto degli inibitori del checkpoint nel glioblastoma. Il TGF-β è una delle citochine immunosoppressive più potenti ed è secreto in quantità elevate dalle cellule di glioma. Se questo viene intercettato, l’immunogenicità del tumore potrebbe aumentare. Recentemente sono stati pubblicati i primi dati preclinici su bintrafusp alfa in combinazione con la radioterapia [2]. Questi hanno mostrato un prolungamento della sopravvivenza dei topi e un effetto sinergico con le radiazioni. Tuttavia, i primi dati clinici nel glioblastoma ricorrente sono stati meno promettenti, anche a causa di segnali di sicurezza sfavorevoli [3].
Anche l’immunocitochina L19-TNF è in fase di sperimentazione clinica iniziale. L’anticorpo L19 è diretto contro l’antigene EDB, che è espresso quasi esclusivamente nell’ambiente tumorale ed è accoppiato alla citochina proinfiammatoria TNF-α. Gli sviluppatori sperano che questo abbia un duplice effetto attraverso due meccanismi: la necrosi tumorale diretta attraverso il TNF-α e l’attivazione del sistema immunitario. Negli studi preclinici nei topi, è stata osservata un’attività sinergica con temozolomide e lomustina, ma non è stato osservato alcun beneficio quando è stato aggiunto agli inibitori del checkpoint. Il reclutamento per il primo studio clinico GLIOMOON è stato recentemente completato, secondo il Prof. Roth. Questo studio studia la monoterapia con L19-TNF nel glioblastoma ricorrente. Sono previsti altri due studi per testare l’L19-TNF in prima linea di terapia in aggiunta al trattamento standard (GLIOSUN) e in combinazione con la lomustina nel contesto di recidiva (GLIOSTAR). I dati iniziali raccolti negli esseri umani mostrano cambiamenti radiologici nel tumore relativamente poco dopo la somministrazione del nuovo agente, nonché una diminuzione della perfusione tumorale [4].
Strategie di vaccinazione per i gliomi
Nella pipeline dell’immunoterapia del glioma non ci sono solo approcci basati sugli anticorpi, ma anche strategie basate sui vaccini. Questi dati sono stati presentati dal Prof. Dr. med. Michael Platten, Direttore della Clinica Neurologica dell’Ospedale Universitario di Mannheim, al Congresso di Immuno-Oncologia . Esiste una varietà di bersagli, tra cui gli antigeni WT-1, survivin e Sox2. Tutti i tentativi di vaccinazione contro i gliomi mirano a scatenare una risposta delle cellule T sufficiente a rendere il tumore riconoscibile dal sistema immunitario e quindi a distruggerlo. Secondo il Prof. Platten, lo sviluppo subclonale dei gliomi è importante qui – cioè la rapida mutazione sotto chemioterapia, che però avviene solo nei subcloni. Ciò comporta un’elevata eterogeneità intratumorale e, tra l’altro, un’elevata resistenza agli inibitori del checkpoint. Pertanto, è particolarmente promettente colpire i neoantigeni clonali delle mutazioni driver, come IDH1 e H3.3. Perché si trovano all’origine dello sviluppo del tumore. Anche se il tumore si sviluppa a livello subclonale, un agente diretto contro IDH1 o H3.3 attacca alla radice, poiché queste mutazioni sono presenti in tutti i subcloni.
Nella sua presentazione, il Prof. Platten ha illustrato alcuni studi sui vaccini che hanno come bersaglio l’IDH1 e l’H3.3. Ad esempio, nello studio multicentrico di fase I NOA16 sui gliomi anaplastici/di grado IV mutati in IDH, sono stati somministrati otto vaccini diretti contro IDH1 dopo la terapia di prima linea [5]. Successivamente, nella maggior parte dei pazienti sono state rilevate una risposta delle cellule T e una risposta anticorpale. Il tasso di PFS a 3 anni è stato del 63%, il tasso di OS a 3 anni dell’84%; seguiranno ulteriori analisi [6]. Particolarmente emozionante e tranquillamente speranzoso: la risposta immunitaria specifica correlata alla prognosi. Attualmente si sta anche studiando se l’aggiunta di un inibitore del checkpoint nelle recidive apporti un ulteriore beneficio. Come i vaccini diretti contro IDH1, anche altri vaccini sono in fase di sperimentazione clinica iniziale.
E che dire delle terapie cellulari?
Con il successo delle cellule CAR-T, soprattutto nelle neoplasie ematologiche, ci si chiede se possano essere utili anche nei glioblastomi. Finora sono stati approvati solo i preparati diretti contro il CD-19, ma la ricerca sulle terapie cellulari con altri bersagli è in pieno svolgimento, anche per il glioblastoma. Le sfide in questo caso sono in particolare la tossicità non trascurabile e la frequente perdita di antigene nel corso della terapia. Alcuni degli obiettivi attualmente in primo piano sono stati presentati al congresso dal Prof. Denis Migliorini dell’Ospedale Universitario di Ginevra: ILI3Rα2, HER2, EGFRvIII, CSPG4 e altri. Sono stati anche evidenziati alcuni successi dei primi studi. Ad esempio, le cellule CAR-T dirette contro HER2 hanno mostrato un beneficio clinico in 8/17 pazienti e una risposta completa è stata ottenuta in un paziente con glioblastoma multifocale utilizzando cellule CAR-T dirette contro ILI3Rα2 [7]. Purtroppo, però, nella maggior parte dei casi i tumori sfuggono, il che rende urgentemente necessarie nuove strategie.
Una di queste nuove strategie è rappresentata dalle terapie con cellule CAR multivalenti. L’idea è di attaccare diverse strutture bersaglio come parte del trattamento – anche per evitare una fuga immunitaria. Da un lato, è possibile infondere in parallelo cellule CAR-T modificate in modo diverso e, dall’altro, si possono generare cellule CAR-T che esprimono recettori antigenici multipli o combinati. Questi approcci innovativi potrebbero anche potenzialmente consentire la personalizzazione della terapia, in quanto le cellule infuse possono essere adattate al profilo antigenico del paziente. Questi approcci, che sono oggetto di ricerca a Ginevra, attualmente sono ancora sogni del futuro, ma tra qualche anno potrebbero aiutare a prendere in considerazione l’eterogeneità tumorale del glioblastoma nella terapia.
La conclusione è che l’implementazione clinica dei metodi di trattamento immunoterapeutico per il glioblastoma sembra ancora molto lontana – eppure è un barlume di speranza all’orizzonte di questa grave malattia che non può essere ignorato.
Fonte: Sessione “New indications in CNS tumours” al Congresso di Immuno-Oncologia della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), 8.12.2021, realizzazione virtuale.
Letteratura:
- Van Den Bent M, et al: Studio randomizzato di fase II INTELLANCE 2/EORTC 1410 di Depatux-M da solo e con temozolomide vs temozolomide o lomustina nel glioblastoma ricorrente amplificato da EGFR. Neuro Oncol 2020; 22(5): 684-693.
- Lan Y, et al: Il bersaglio simultaneo di TGF-β/PD-L1 sinergizza con la radioterapia riprogrammando il microambiente tumorale per superare l’evasione immunitaria. Cancer Cell 2021; 39(10): 1388-403.e10.
- Khasraw M, et al.: Bintrafusp alfa (M7824), una proteina di fusione bifunzionale che ha come bersaglio TGF-β e PD-L1: risultati di una coorte di espansione di fase I in pazienti con glioblastoma ricorrente. Neurooncol Adv 2021; 3(1).
- Weiss T, et al: Le immunocitochine sono un promettente approccio immunoterapeutico contro il glioblastoma. Sci Transl Med 2020; 12(564).
- Platten M, Bunse L, Wick W: Bersagli emergenti per la vaccinazione antitumorale: IDH. ESMO Open 2021; 6(4): 100214.
- Platten M, et al: Un vaccino mirato all’IDH1 mutante nel glioma di nuova diagnosi. Natura 2021; 592(7854): 463-468.
- Maggs L, et al: Immunoterapia basata sulle cellule T CAR per il trattamento del glioblastoma. Front Neurosci 2021; 15: 662064.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2022; 10(1): 22-23
