Dupilumab, un biologico altamente efficace, è diventato recentemente disponibile come trattamento di seconda linea per la dermatite atopica da moderata a grave. Altre terapie mirate sono in fase di ricerca negli studi clinici. Nel campo delle piccole molecole, il baricitinib è un promettente inibitore di JAK1 e JAK2 che ha dimostrato un grande potenziale terapeutico.
Questa potrebbe essere un’altra pietra miliare nel campo della terapia sistemica per questa dermatosi infiammatoria nel prossimo futuro. “La patogenesi della dermatite atopica è estremamente complessa e associata a molti fattori genetici”, spiega Julia-Tatjana Maul, MD, responsabile della consulenza sulla psoriasi e medico senior presso l’Ospedale Universitario di Zurigo [1]. L’inibitore dell’IL4/IL13 dupilumab (Dupixent®) ha rivoluzionato le opzioni di trattamento della dermatite atopica moderata e grave e gli studi clinici corrispondenti hanno portato a un notevole aumento delle conoscenze sui processi patogenetici alla base di questa dermatosi infiammatoria. Altre terapie mirate, che potrebbero essere utilizzate come parte di approcci terapeutici personalizzati e per le quali esistono prove di efficacia specifica per determinate sottopopolazioni di pazienti con dermatite atopica, sono attualmente in fase di esplorazione. Tra queste ci sono anche alcune sostanze a basso contenuto molecolare.
L’inibitore di JAK ha superato l’ostacolo della fase III
Il meccanismo d’azione degli inibitori JAK consiste nell’utilizzare piccole molecole per bloccare le Janus chinasi (JAK), su cui si basano i recettori delle citochine per esercitare il loro effetto di mediatori infiammatori attraverso una cascata di segnalazione intracellulare all’interno della cellula [2]. Baricitinib è un inibitore orale selettivo di JAK1 e JAK2 che ha recentemente raggiunto gli endpoint di efficacia e sicurezza. Questo principio attivo a piccola molecola è stato testato in due studi multicentrici indipendenti, randomizzati e controllati con placebo, di fase III, su un totale di 1239 pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave [3].
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati ai bracci di trattamento baricitinib 1 mg, 2 mg o 4 mg. Dopo solo 1 settimana di trattamento, le condizioni di 2 mg e 4 mg hanno mostrato miglioramenti significativi sia nei sintomi del prurito che nella qualità del sonno, oltre che nella qualità della vita. Al follow-up dopo 16 settimane, una percentuale significativamente più alta di soggetti ha raggiunto un punteggio IGA* di 0 o 1 (senza lesioni o quasi) nelle condizioni di baricitinib 4 mg e 2 mg rispetto al placebo. Oltre a un solido profilo di efficacia, anche i dati sulla sicurezza si sono rivelati favorevoli, con effetti collaterali prevalentemente lievi, come nasofaringite e mal di testa [3].
* IGA = Valutazione Globale Validata dello Sperimentatore
Sono in cantiere altri principi attivi
Anche gli anticorpi monoclonali tralokinumab e lebrikizumab, che appartengono al gruppo degli inibitori dell’IL13, hanno mostrato finora un buon profilo di efficacia-sicurezza.
Tralokinumab impedisce il legame con IL13R-α1 e con IL13R-α2. In tutti e tre gli studi di fase III, gli endpoint primari sono stati soddisfatti dal raggiungimento di un miglioramento clinico significativo, definito come IGA 0/1 (senza lesioni o quasi) e EASI75 alla settimana 16 [7]. In ECZTRA 1 e 2, il 16% e il 22%, rispettivamente, dei pazienti che hanno ricevuto tralokinumab 300 mg per via sottocutanea ogni due settimane hanno raggiunto gli endpoint primari, rispetto al 7% e all’11%, rispettivamente, del gruppo di confronto con placebo. Un totale di 1596 pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave sono stati inclusi negli studi randomizzati controllati ECZTRA 1 e 2. ECZTRA 3 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di tralokinumab in combinazione con steroidi topici rispetto al placebo. Gli endpoint primari sono stati soddisfatti anche in questo sottostudio. Il profilo di sicurezza di tralokinumab si è rivelato favorevole, con la cefalea e le infezioni del tratto respiratorio superiore come effetti collaterali più comuni negli studi di fase II-b.
Il lebrikizumab si lega anche in modo selettivo all’IL13. A differenza di tralokinumab, lebrikizumab impedisce il legame del complesso di segnalazione del recettore IL13R-α1 e dell’eterodimero IL4R-α, ma non il legame dell’IL13 al “recettore decoy IL13R-α2”, che può assorbire l’IL13 in eccesso, ha spiegato il relatore [1]. “Se e come questo influisce sulla terapia è in corso di sperimentazione nella fase III”, ha detto. Nello studio di fase IIb di ricerca della dose, un totale di 280 pazienti con dermatite atopica da moderata a grave sono stati randomizzati ai seguenti bracci di trattamento con lebrikizumab per 16 settimane: 125 mg ogni quattro settimane, 250 mg ogni quattro settimane o 250 mg ogni due settimane [4]. La valutazione dell’analisi dei dati ha dimostrato che lebrikizumab ha migliorato la sintomatologia e la qualità della vita in modo rapido e dipendente dalla dose rispetto al placebo (ad esempio, EASI50, EASI75, punteggi del prurito). Il profilo degli effetti collaterali era favorevole e la tollerabilità era generalmente buona [1]. Gli studi di fase III per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza sono attualmente in corso.
Altre potenziali opzioni terapeutiche attualmente in fase di sperimentazione clinica sono: Mepolizumab (anti-IL5), nemolizumab (anti-IL31), asse TSLP-OX40/IL33, anti-OSMR-beta, fezakinumab (anti-IL22), bermekimab (anti-IL1α) e gli inibitori delle IgE omalizumab e ligelizumab [1].
Sommario
- L’approvazione del mercato dell’inibitore dell’IL4/IL13 dupilumab (Dupixent®) è una pietra miliare per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave.
- Altri biologici hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici, tra cui gli inibitori dell’IL13 tralokinumab e lebrikizumab.
- Nelle “piccole molecole”, il baricitinib ha dimostrato di essere efficace e sicuro negli studi di fase III. Gli inibitori della JAK sono prodotti sinteticamente.
Letteratura:
- Maul JT: Novità 2019/2020: Dermatosi infiammatorie. Julia-Tatjana Maul, MD, Zürcher Dermatologische Fortbildungstage (ZDFT), 14/15.05.2020.
- Guttman-Yassky E, et al: J Am Acad Dermatol. 2019; 80: 913-921.e9.
- Simpson EL, et al: Baricitinib nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave e risposta inadeguata ai corticosteroidi topici: risultati di due studi randomizzati di monoterapia di fase III. Br J Dermatol 2020 Jan 5. doi: 10.1111/bjd.18898. In anticipo sulla stampa.
- Loh TY, et al: Potenziale terapeutico di Lebrikizumab nel trattamento della dermatite atopica. J Asthma Allergy 2020; 13: 109-114.
- Brückmann H, Zhong S, Stark H: Patogenesi e terapia orientativa della dermatite atopica.www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/
- 2018/daz-31-2018/juckreiz-schuppen-roetung.
- Gross GE, et al: Linea guida S2k sulla diagnosi e il trattamento della nevralgia zoster e postzoster. JDDG 2020; 18(1): 55-79.
- Petronelli M: Tralokinumab soddisfa gli endpoint di tutti gli studi di fase 3, www.dermatologytimes.com, ultimo accesso 01.07.2020
PRATICA DERMATOLOGICA 2020; 30(4): 26-27
