La sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con carcinomi in stadio avanzato è ancora un’area in cui la ricerca non ha ancora avuto successo. Nel campo del melanoma, l’approvazione di ipilimumab nel 2011 significa che è ora disponibile un nuovo tipo di principio attivo nel campo dell’immuno-oncologia. Questo approccio terapeutico suscita speranze anche per altri tumori metastatici – si stanno testando agenti diversi in aree diverse.
(lg) Per i pazienti con cancro avanzato, non esistono ancora opzioni di trattamento ottimali. Nonostante i tre principali pilastri del trattamento (chirurgia, radioterapia e terapie citotossiche o mirate), i tassi di sopravvivenza per molti pazienti con tumori solidi avanzati rimangono scarsi. Per il cancro metastatico del polmone, del colon-retto e del rene, nonché per il melanoma, i tassi di sopravvivenza a 5 anni variano dal 3,9 al 16% [1]. Quando una cura non è più possibile, l’obiettivo dichiarato della ricerca è quello di ottenere una sopravvivenza a lungo termine, se possibile. Approvazioni come abiraterone nel mCRPC [2], pertuzumab, trastuzumab e docetaxel nel mBC [3] e regorafenib nel mCRC [4] (2011, 2012 e 2013 in Svizzera) hanno già migliorato significativamente la sopravvivenza globale mediana in molti gruppi di pazienti. Tuttavia, i tassi di sopravvivenza di cui sopra dimostrano che c’è ancora molto da fare.
Un approccio terapeutico relativamente nuovo, la cosiddetta immuno-oncologia, sta ora aprendo nuovi orizzonti. Questo approccio utilizza la capacità naturale del sistema immunitario dell’organismo di combattere il cancro. A differenza delle terapie convenzionali, il tumore non viene quindi preso di mira direttamente [5]. La base è la risposta immunitaria del paziente, che in linea di principio procede sempre allo stesso modo, indipendentemente dal fatto che si tratti di un’infezione simil-influenzale o di un cancro. Normalmente, il sistema immunitario reagisce alle cellule tumorali attraverso le cellule B e T, in quanto queste possono essere distinte dai tessuti sani sulla base di antigeni estranei o sconosciuti. La risposta immunitaria distrugge o almeno controlla le cellule. Le cellule tumorali ora aggirano la risposta distruttiva del sistema immunitario aggirando i percorsi di segnalazione. O non sono rappresentati antigeni sulla superficie o quelli che il corpo classifica come “normali”. Inoltre, le cellule tumorali possono rilasciare sostanze chimiche che sopprimono la risposta immunitaria [6,7]. L’obiettivo dell’immuno-oncologia è, tra l’altro, quello di influenzare le stesse vie di segnalazione che le cellule tumorali utilizzano per eludere il loro riconoscimento e la loro distruzione.
Ipilimumab (Yervoy
®
) è un anticorpo monoclonale completamente umano che determina una disinibizione non specifica dei linfociti T citotossici attraverso il legame con la proteina transmembrana CTLA-4, potenziando così la risposta immunitaria cellulare. È approvato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti che hanno ricevuto una terapia precedente. I tassi di sopravvivenza sono migliorati significativamente con il trattamento, con tassi di sopravvivenza a 1 e 2 anni del 46 e 25%, rispettivamente, rispetto al 25 e 14% nel braccio di confronto con la terapia standard [8].
L’Ipilimumab viene somministrato per via endovenosa ogni tre settimane e deve essere utilizzato solo quattro volte. Tuttavia, il trattamento richiede un attento monitoraggio degli effetti collaterali. Nella maggior parte dei casi, si tratta di reazioni autoimmuni-mediate come colite, epatite e ipofisite [9]. Riconoscere gli effetti collaterali non è banale, in quanto bisogna prestare attenzione anche ai segnali aspecifici come la stanchezza, il mal di testa o i cambiamenti dello stato mentale. Pertanto, in questo caso è necessario un monitoraggio medico e una conoscenza speciale: i pazienti devono essere istruiti in modo preciso e sensibilizzati di conseguenza. Tuttavia, solo nel 10% dei casi si tratta di effetti collaterali gravi. Come contromisura, si utilizzano dosi elevate di cortisone, che devono essere eliminate gradualmente in un lungo periodo di tempo e di conseguenza molto lentamente. In questo caso è consigliabile una buona consultazione e un coordinamento con il medico di famiglia responsabile.
Che cos’altro può offrire l’ulteriore ricerca in quest’area? Gli studi preliminari con nivolumab mostrano risultati incoraggianti anche nel NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule), nel melanoma e nel RCC (carcinoma a cellule renali), ad esempio. Il Nivolumab è un anticorpo PD 1. PD 1 è una proteina transmembrana di tipo 1 di 55kD e appartiene alla famiglia CD28 dei recettori costimolatori delle cellule T, simile a CTLA-4. La combinazione di nivolumab e ipilimumab è attualmente in fase di sperimentazione nel trattamento del melanoma. Oltre al melanoma, altre aree di BMS in cui le due sostanze citate e lirilumab sono attualmente in fase di sperimentazione clinica sono i tumori del tratto gastrointestinale e urogenitale, i polmoni e le applicazioni ematologiche.
Un vantaggio importante dell’immuno-oncologia è che, mobilitando il sistema immunitario dell’organismo dopo una fase di induzione del farmaco corrispondente, probabilmente non è necessario un trattamento permanente, per cui esiste la possibilità di una malattia stabile a lungo termine.
Fonte: Conferenza stampa pre-ASCO: Immunooncologia, 23 maggio 2014, Zurigo
Letteratura:
- Programma di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali (SEER). http://seer.cancer.gov.
- De Bono, et al: NEJM 2011; 364: 1995-2005.
- Baselga J, et al: NEJM 2013; 366: 109-119.
- Grothery A, et al: Lancet 2013; 381: 303-312.
- Borghael H, et al: Eur J Pharmacol 2009; 625: 41-54.
- Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM: Adv Immunol 2006; 90: 51-81.
- Frumento G, et al: Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2006; 6(3): 233-237.
- Hodi FS, et al: NEJM 2010; 363: 711-723.
- Hanaizi Z, et al: Eur J Cancer 2012; 48(2): 237-242.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(6): 2
