Attualmente esistono due biologici approvati per il trattamento della CRS e della poliposi nasale: dupilumab e omalizumab. Tuttavia, sono attualmente in fase di sviluppo diverse altre opzioni terapeutiche, alcune delle quali dovrebbero ricevere presto l’approvazione. Al Congresso tedesco sulle allergie è stato presentato esattamente cosa c’è in cantiere e da dove partono questi principi attivi.
Il dupilumab e l’omalizumab sono altamente efficaci, spesso si nota un effetto dopo la prima iniezione, sia in termini di olfatto che di ostruzione nasale. Il Dr. Sven Becker del Dipartimento di Otorinolaringoiatria, Chirurgia della testa e del collo dell’Ospedale Universitario di Tubinga (D) ci ha ricordato che è importante prescrivere una preparazione aggiuntiva: se il paziente non stava assumendo uno steroide intranasale (INS) in precedenza, non è idoneo per questa terapia. Nel caso di dupilumab per il trattamento della CRSwNP grave (età >18) non adeguatamente controllata con corticosteroidi sistemici e/o chirurgia, per omalizumab per il trattamento della CRSwNP grave negli adulti non adeguatamente controllata con INS. La prova che la CRSwNP è grave (ad esempio, attraverso un questionario sulla qualità della vita) è quindi altrettanto essenziale.
Una strada lunga e sassosa
Dal punto di vista della ricerca, occorre molta pazienza prima di aggiungere altre opzioni terapeutiche a questi due biologici. Le percentuali di successo nello sviluppo di farmaci sono relativamente basse, come ha dimostrato il dottor Becker: Solo circa 1 programma di sviluppo su 10 che inizia nella fase 1 (tutte le indicazioni) arriva alla fine all’approvazione della FDA. I tassi di successo nella fase 2 sono già significativamente più bassi rispetto alla fase 1, con solo poco meno di un terzo che passa alla fase successiva, e dei prodotti nella fase 3, un altro 40% fallisce e non raggiunge la fase di approvazione.
Attualmente sono in corso 15 studi di fase 3 per la rinosinusite cronica con polipi nasali, sei dei quali riguardano i biologici – si tratta esclusivamente di sostanze già conosciute, ossia omalizumab, dupilumab e gli antagonisti dell’interleuchina-5. Attualmente ci sono 5 studi biologici in fase 2 (su un totale di 13) e due studi in fase 1 (su un totale di 5). Attualmente, gli studi sull’interleuchina-5 (IL-5), che può essere bloccata con gli anticorpi corrispondenti, sono promettenti e già in fase avanzata: nell’ambito dell’IL-5 libera con mepolizumab o reslizumab e come blocco del recettore sulla superficie degli eosinofili (IL-5-RA) con benralizumab.
Mepolizumab è il primo biologico anti-IL-5 con risultati positivi nella fase 3, secondo il produttore. I test controllati con placebo sono stati condotti per 52 settimane, con i pazienti in entrambi i bracci che hanno ricevuto un corticosteroide intranasale come terapia standard. Gli endpoint primari erano la variazione del punteggio dei polipi endonasali e la variazione dell’ostruzione nasale. Entrambi gli endpoint primari sono stati raggiunti (differenza nel punteggio dei polipi endonasali -0,73, 95% CI -1,11, -0,34; nell’ostruzione nasale -3,14, 95% CI -4,09, -2,18). “Pertanto, presumiamo che avremo anche questo farmaco disponibile in un futuro molto prossimo”, ha detto ottimisticamente l’esperto. Nel caso di benralizumab, gli studi di fase 3 sono praticamente già stati completati. Lo studio OSTRO ha incluso 413 pazienti, gli endpoint primari erano gli stessi di mepolizumab e anche in questo caso sono stati soddisfatti entrambi. Il Dr. Becker ipotizza anche che l’approvazione arriverà l’anno prossimo.
Buoni risultati per l’IL-33
Il blocco dell’IL-33 libera con etokimab (ANB020) è in fase di studio in uno studio di fase 2 per la dermatite atopica e l’asma eosinofila. Questo studio è già attivo ma non ancora reclutato. In futuro, tuttavia, il Dr. Becker vede un bersaglio interessante, perché l’IL-33 può essere attaccato molto presto nella cascata.
Sempre nella fase 2, è in corso un’indagine sul blocco del recettore della prostaglandina D2 sulla superficie delle cellule Th2. È già stata condotta una fase 2 per l’asma eosinofila, dove potrebbero essere generati dati positivi.
Oltre ai biologici, ci sono altri approcci nuovi. GATA3 è un fattore di trascrizione importante per la differenziazione Th2. Il DNAzima è una sostanza che si lega al fattore di trascrizione, taglia il DNA in quel punto e quindi blocca la differenziazione in una cellula Th2. In questo modo, possono essere bloccati anche tutti i percorsi a valle. Ci sono già risultati positivi nella fase 2 per l’asma. La via di somministrazione è l’inalazione.
Un gruppo svizzero lavora a sulla vaccinazione IL-5
Ci sono anche sforzi per sviluppare una vaccinazione contro l’IL-5; un gruppo di lavoro svizzero ha assunto un ruolo pionieristico in questo senso [1]. Il loro approccio: quando i cavalli islandesi vengono trasferiti nell’Europa continentale, si ammalano di lesioni cutanee dovute a un tipo di zanzara che si trova solo sulla terraferma. Le lesioni sono mediate da una risposta Th2 attraverso gli eosinofili, che è controllata dall’IL-5. Gli scienziati hanno caricato delle particelle simili a virus con l’IL-5. Il meccanismo funziona in modo tale che il corpo del cavallo produca il farmaco biologico per spegnere l’IL-5. Sono state effettuate tre vaccinazioni a gennaio e altre due a metà febbraio. I risultati clinici: La risposta immunitaria mediata dall’IL-5 è stata significativamente ridotta dalla vaccinazione rispetto al placebo (Fig. 1) .
In sintesi, il dottor Becker ha sottolineato che i farmaci anti-IL-5 saranno una buona aggiunta alle opzioni terapeutiche esistenti. “Penso che questo sia molto importante, perché non tutti i pazienti rispondono ai preparati approvati finora. I preparati che seguono un meccanismo diverso possono occuparsi di questi pazienti anche in futuro”.
Messaggi da portare a casa
- Finora sono stati approvati 2 biologici per la CRSwNP (dupilumab e omalizumab).
- Sono in fase di sperimentazione diversi biologici per la CRSwNP (fase 1-3).
- Approvazione per l’asma e/o la dermatite atopica per lo più in anticipo
- I terapici anti-IL-5 (mepolizumab e benralizumab) sono prossimi all’approvazione
- Ampliamento dello spettro terapeutico per la CRSwNP
- Nuovi approcci interessanti (DNA-zima/vaccino) sono in fase di sperimentazione clinica
Fonte: Simposio “I biologici nella CRSwNP (poliposi nasi)” al Congresso Tedesco di Allergologia 2020 a Wiesbaden (D), 25.09.2020
Ulteriori letture:
- Fettelschoss-Gabriel A, et al: Trattamento dell’ipersensibilità da morso d’insetto nei cavalli con vaccinazione attiva contro l’IL-5. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018; 142(4): 1194-1205.e3; doi: 10.1016/j.jaci.2018.01.041.
InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2020; 2(4): 29-30
