Ogni anno, l’ESMO presenta i risultati di ricerca più rilevanti del suo congresso nell’ambito dei cosiddetti Simposi Presidenziali. Anche in occasione dell’implementazione virtuale di quest’anno, era molto attesa la presentazione degli studi che probabilmente avranno la maggiore influenza sull’azione clinica a medio e lungo termine.
Al congresso ESMO di quest’anno sono state presentate nuove scoperte rivoluzionarie, in particolare per il trattamento del carcinoma esofageo e gastrico, nonché del carcinoma prostatico e del NSCLC. Ma anche nel campo del carcinoma mammario e del carcinoma a cellule renali, due studi di particolare rilevanza sono stati inseriti nei Simposi Presidenziali.
Cancro al seno: Abemaciclib per le pazienti ad alto rischio
In un’analisi intermedia dello studio di fase III in aperto MonarchE [1], l’inibitore CDK4/6 abemaciclib in combinazione con la terapia endocrina è risultato chiaramente superiore al solo trattamento endocrino in termini di sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) . Il farmaco, che finora è stato utilizzato solo nel carcinoma mammario avanzato, è stato testato per la terapia adiuvante di pazienti HR+, HER- con stadi precoci della malattia e particolari fattori di rischio. Il farmaco orale o il placebo sono stati assunti da oltre 5500 pazienti per 2 anni. C’è stata una riduzione del rischio di progressione della malattia invasiva del 25,3% nel braccio abemaciclib, con tassi di IDFS del 92,2% nel gruppo di trattamento e dell’88,7% nel braccio placebo a 2 anni. Altri endpoint, come la sopravvivenza libera da recidiva a distanza , hanno mostrato risultati altrettanto promettenti. Quindi, per le pazienti ad alto rischio tra quelle a cui è stato diagnosticato un tumore al seno in fase iniziale, abemaciclib, come primo inibitore di CDK4/6 in fase adiuvante, potrebbe migliorare significativamente la prognosi.
Medicina personalizzata nella terapia del carcinoma prostatico avanzato
Per la prima volta, lo studio di fase III PROfound [2] ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) nel trattamento di seconda linea con un inibitore PARP. Finora, per questa popolazione di pazienti erano disponibili solo opzioni estremamente limitate con la terapia sequenziale con enzalutamide o abiraterone. In particolare, in presenza di una mutazione BRCA1, BRCA2 o ATM, il rischio di morte è stato ridotto significativamente del 31% con olaparib. L’effetto è stato osservato nonostante un crossover rilevante di circa il 66% dal braccio di controllo a quello di olaparib, il che sottolinea ulteriormente la potenza della terapia PARPi in questo contesto. Il follow-up mediano è stato di 21 mesi.
Sono state fatte scoperte rilevanti anche nella terapia di prima linea della mCRPC. Per esempio, ipatasertib, un inibitore della protein chinasi B o AKT, è stato utilizzato con successo nello studio di fase III randomizzato-controllato IPATential150 [3]. In combinazione con abiraterone in termini di inibizione del doppio percorso, cioè del recettore degli androgeni e del percorso AKT, l’uso di ipatasertib ha portato a un miglioramento significativo della PFS. Questa terapia è stata confrontata con la somministrazione di abiraterone più placebo. Il beneficio significativo osservato di una PFS prolungata di due mesi era limitato al sottogruppo di pazienti con perdita di PTEN. Nella popolazione totale, c’è stata anche una tendenza corrispondente, ma non ha raggiunto la significatività statistica. Anche gli effetti collaterali aggiuntivi di ipatasertib non devono essere trascurati.
Questi due nuovi approcci terapeutici sono il segno di una crescente personalizzazione del trattamento della mCRPC. In futuro, l’analisi genetica potrebbe diventare ancora più importante per questo tumore.
NSCLC: nuovi dati sulla radioterapia adiuvante, nuovi agenti e modelli metastatici con osimertinib
Sono stati presentati dati critici sulla radioterapia adiuvante per il NSCLC con stato IIIAN2. Nello studio LungART [4], prospettico e su larga scala, gli autori hanno concluso che la radioterapia post-operatoria (PORT) non offriva alcun beneficio in termini di sopravvivenza. Sebbene ci sia stata una tendenza verso una più lunga sopravvivenza libera da malattia (DFS) e una minore progressione mediastinica nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto la radioterapia, questi effetti non si sono riflessi nella sopravvivenza globale . Una discrepanza che può essere dovuta anche alla tossicità del PORT. La conclusione è che questi risultati mettono in discussione l’indicazione comune e sono certamente anche un’indicazione dell’elevata importanza della gestione della tossicità nella radioterapia.
Due studi farmacologici hanno dato risultati più positivi. Ad esempio, lo studio randomizzato di fase III CROWN [5] ha testato un altro inibitore di ALK per il trattamento di prima linea del NSCLC avanzato ALK-positivo. Rispetto a crizotinib, il trattamento con lorlatinib ha determinato una PFS più lunga e un tasso di risposta più elevato. Dati promettenti, quindi, anche se lo spettro alterato degli effetti collaterali, ad esempio l’aumento estremo di peso, non deve passare inosservato.
Sono stati presentati ulteriori dati convincenti per la terapia adiuvante con TKI nel NSCLC mutato con EGFR negli stadi da IB a IIIA. Un’analisi di follow-up dello studio ADAURA [6], che aveva già dimostrato benefici impressionanti in termini di DFS con la terapia con osimertinib, ha ora esaminato il pattern metastatico dopo la resezione. In particolare, le recidive del sistema nervoso centrale sono regredite con la terapia con osimertinib. Dopo 12 mesi, solo <1% dei pazienti del gruppo di intervento aveva metastasi al SNC, rispetto al 7% del gruppo placebo.
Combinazione di immunoterapia e inibizione multichinasica nel carcinoma a cellule renali
Anche i risultati di un nuovo approccio terapeutico per il carcinoma a cellule renali, spesso frustrante dal punto di vista terapeutico, sono stati presentati all’ESMO 2020, suscitando flebili speranze. Lo studio randomizzato di fase III CheckMate-9ER [7] ha confrontato la terapia con nivolumab e cabozantinib con l’attuale terapia singola con TKI nel trattamento di prima linea del carcinoma renale a cellule chiare avanzato. Oltre a una PFS e OS più lunghe nel gruppo di intervento, è stato osservato anche un tasso di risposta significativamente più alto. Questi risultati suggeriscono che una combinazione dei due farmaci, spesso utilizzati singolarmente, potrebbe migliorare la prognosi nel carcinoma a cellule renali in futuro.
Immunoterapia: un’opzione per il cancro esofageo e gastrico?
Un totale di quattro studi ha affrontato questa domanda. Gli studi globali CheckMate 649 [8] e l’asiatico ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) [9] hanno studiato il potenziale valore dell’aggiunta della terapia con nivolumab nel carcinoma gastrico HER2 avanzato di prima linea. Mentre gli autori dello studio asiatico hanno osservato un miglioramento della PFS e del tasso di risposta con nivolumab, ma non è stato possibile dimostrare una differenza statisticamente significativa nella OS, gli autori dello studio CheckMate 649 hanno riportato un chiaro progresso in tutti e tre i parametri nei pazienti con espressione di PD-L1. Soprattutto nei tumori che esprimono PD-L1, nivolumab sembra avere un beneficio clinico rilevante in aggiunta alla chemioterapia. Tuttavia, lo studio ATTRACTION-4, che non ha classificato lo stato di PD-L1, suggerisce che il beneficio può persistere anche senza l’espressione del marcatore.
Lo studio di fase III KEYNOTE-590 [10], molto simile in linea di principio, trattava l’uso additivo di pembrolizumab nel carcinoma esofageo avanzato. Rispetto alla sola chemioterapia di prima linea, il trattamento combinato di chemioterapia e pembrolizumab ha determinato una migliore PFS, una OS più lunga e un tasso di risposta più elevato. L’effetto più impressionante è stato nel carcinoma a cellule squamose con espressione di PD-L1. In questo sottogruppo in particolare, potrebbe essere emerso un nuovo standard di cura.
Il cancro esofageo è stato anche oggetto dello studio CheckMate-577 [11]. Gli autori hanno valutato l’uso adiuvante di nivolumab dopo la radiochemioterapia neoadiuvante e la resezione nei pazienti con tumore istologicamente residuo. Con una DFS significativamente prolungata rispetto al placebo, hanno potuto dimostrare per la prima volta un beneficio della terapia adiuvante in questo modello di malattia. Mentre la DFS mediana nel gruppo di controllo era di soli 11 mesi, era di 22,4 mesi con il trattamento con nivolumab.
Fonte: ESMO 2020 Virtual
Letteratura:
- Johnston SRD, et al: Abemaciclib nel cancro al seno precoce ad alto rischio. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- de Bono JS, et al: Analisi finale della sopravvivenza globale (OS) di PROfound: Olaparib contro la scelta del medico di enzalutamide o abiraterone nei pazienti (pts) con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) e alterazioni del gene della riparazione della ricombinazione omologa (HRR). Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- de Bono JS, et al: IPATential150: studio di fase III di ipatasertib (ipat) più abiraterone (abi) vs placebo (pbo) più abi nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Le Pechoux C, et al: Uno studio randomizzato internazionale, che confronta la radioterapia conformale post-operatoria (PORT) con nessuna PORT, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) completamente resecato e coinvolgimento mediastinico N2: analisi dell’end-point primario di LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Solomon B, et al: Lorlatinib vs crizotinib nel trattamento di prima linea dei pazienti (pts) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ALK-positivo: Risultati dello studio CROWN di fase III. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Tsuboi M, et al: Terapia adiuvante con osimertinib in pazienti (pts) con NSCLC EGFR mutato (EGFRm) resecato (ADAURA): recidiva della malattia nel sistema nervoso centrale (CNS). Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Choueiri TK, et al: Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato: primi risultati dello studio randomizzato di fase III CheckMate 9ER. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Moehler M, et al.: Nivolumab (nivo) più chemioterapia (chemio) rispetto alla chemio come trattamento di prima linea (1L) per il cancro gastrico avanzato/cancro della giunzione gastroesofagea (GC/GEJC)/adenocarcinoma esofageo (EAC): Primi risultati dello studio CheckMate 649. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Boku N, et al: Nivolumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con cancro gastrico/giunzione gastroesofagea (G/GEJ) avanzato o ricorrente, precedentemente non trattato: studio ATTRACTION-4 (ONO-4538-37). Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Kato K, et al: Pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma esofageo avanzato: lo studio di fase 3 KEYNOTE-590. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
- Kelly RJ, et al: nivolumab adiuvante nel tumore dell’esofago o della giunzione gastroesofagea resecato (EC/GEJC) dopo la chemioradioterapia neoadiuvante (CRT): primi risultati dello studio CheckMate 577. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2020; 8(5): 24-25 (pubblicato il 19.10.20, prima della stampa).