Os estudos mais quentes num piscar de olhos

Todos os anos, a OMPE apresenta os resultados de investigação mais relevantes do seu congresso no âmbito dos chamados Simpósios Presidenciais. Também na implementação virtual deste ano, a apresentação dos estudos que terão provavelmente a maior influência na acção clínica a médio e longo prazo foi aguardada com expectativa.

Novas descobertas inovadoras foram apresentadas no congresso da OMPE deste ano, especialmente para o tratamento de carcinomas de esófago e gástricos, bem como de carcinomas da próstata e NSCLC. Mas também no campo dos carcinomas da mama e das células renais, dois estudos de particular relevância chegaram aos Simpósios Presidenciais.

Cancro da mama: Abemaciclib para doentes de alto risco

Numa análise provisória do estudo MonarchE fase III de rótulo aberto [1], o abemaciclib inibidor CDK4/6 em combinação com a terapia endócrina foi claramente superior ao tratamento endócrino sozinho em termos de Sobrevivência Livre de Doenças Invasivas (IDFS) . O medicamento, que até agora só tem sido utilizado em cancro da mama avançado, foi testado para a terapia adjuvante de HR+, HER- pacientes com fases iniciais da doença e factores de risco especiais. O medicamento oral ou placebo foi tomado por mais de 5500 pacientes durante 2 anos. Houve uma redução de 25,3% do risco de progressão da doença invasiva no braço do abemaciclib, com taxas de IDFS de 92,2% no grupo de tratamento e 88,7% no braço do placebo aos 2 anos. Outros pontos finais como a Sobrevivência Livre de Recaída à Distância mostraram resultados igualmente promissores. Assim, para as pacientes de alto risco entre as diagnosticadas com cancro da mama em fase inicial, o abemaciclib, como o primeiro inibidor CDK4/6 no cenário adjuvante, poderia melhorar significativamente o prognóstico.

Medicina personalizada em terapia de carcinoma avançado da próstata

Pela primeira vez, o estudo PROfound fase III [2] demonstrou um benefício global de sobrevivência para pacientes com cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC) no tratamento de segunda linha com um inibidor PARP. Até agora, apenas estavam disponíveis opções extremamente limitadas para esta população de doentes com terapia sequencial de enzalutamida ou de abiraterona. Em particular, na presença de uma mutação BRCA1, BRCA2 ou ATM, o risco de morte foi significativamente reduzido em 31% com o olaparib. O efeito foi observado apesar de um cruzamento relevante de cerca de 66% desde o controlo até ao braço olaparibe, o que sublinha ainda mais a potência da terapia PARPi neste contexto. O tempo médio de seguimento foi de 21 meses.

Também foram feitas descobertas relevantes na terapia de primeira linha do mCRPC. Por exemplo, o ipatasertib, um inibidor da proteína cinase B ou AKT, foi utilizado com sucesso na fase III ensaio IPATential150 controlado aleatoriamente [3]. Em combinação com a abiraterona em termos de inibição da dupla via, nomeadamente do receptor androgénio e da via AKT, a utilização de ipatasertib levou a uma melhoria significativa da PFS. Esta terapia foi comparada com a administração de abiraterone mais placebo. O benefício significativo observado de um PFS prolongado por dois meses foi limitado ao subgrupo de pacientes que sofreram perda de PTEN. Na população total, houve também uma tendência correspondente, mas esta não atingiu significado estatístico. Os efeitos secundários adicionais do ipatasertib também não devem ser desconsiderados.

Estas duas novas abordagens terapêuticas falam de uma crescente personalização do tratamento mCRPC. No futuro, a análise genética poderá tornar-se ainda mais importante para este tumor.

NSCLC: Novos dados sobre radioterapia adjuvante, novos agentes e padrões metastáticos com osimertinib

Foram apresentados dados críticos sobre radioterapia adjuvante para NSCLC com estatuto IIIAN2. No estudo LungART [4] em grande escala e prospectivo, os autores concluíram que a radioterapia pós-operatória (PORT) não oferecia qualquer benefício de sobrevivência. Embora houvesse uma tendência para uma sobrevida mais longa sem doenças (DFS) e uma progressão menos mediastinal no grupo de pacientes que receberam radiação, estes efeitos não se reflectiram na sobrevida global . Uma discrepância que também pode ser devida à toxicidade do PORTO. O resultado final é que estes resultados põem em causa a indicação comum e são certamente também uma indicação do elevado significado da gestão da toxicidade em radioterapia.

Dois ensaios de medicamentos obtiveram resultados mais positivos. Por exemplo, o ensaio CROWN fase III aleatório [5] testou outro inibidor ALK para o tratamento de primeira linha do NSCLC avançado ALK-positivo. Em comparação com o crizotinibe, o tratamento com lorlatinibe resultou num PFS mais longo e numa taxa de resposta mais elevada. Dados promissores, então, embora o espectro de efeitos secundários alterados com, por exemplo, o aumento de peso extremo, não deve passar despercebido.

Foram apresentados outros dados convincentes para a terapia TKI adjuvante no EGFR NSCLC mutante nas fases IB a IIIA. Uma análise de seguimento do estudo ADAURA [6], que já tinha demonstrado benefícios impressionantes da DFS com a terapia com osimertinibe, analisou agora o padrão metastásico após a ressecção. Em particular, as recidivas do SNC regrediram sob terapia com osimertinibe. Após 12 meses, apenas <1% dos pacientes do grupo de intervenção tinham metástases do SNC, em comparação com 7% no grupo placebo.

Combinação de imunoterapia e inibição da multiquinase no carcinoma das células renais

Os resultados de uma nova abordagem de tratamento do carcinoma de células renais, que é frequentemente frustrante do ponto de vista terapêutico, foram também apresentados na ESMO 2020, suscitando fracas esperanças. O ensaio aleatório fase III CheckMate-9ER [7] comparou a terapia com nivolumabe e cabozantinibe com a actual terapia única TKI no tratamento de primeira linha do carcinoma avançado de células renais claras. Para além de PFS e OS mais longos no grupo de intervenção, foi também observada uma taxa de resposta significativamente mais elevada. Estes resultados sugerem que uma combinação dos dois medicamentos, que são frequentemente utilizados individualmente, poderia melhorar o prognóstico do carcinoma das células renais no futuro.

Imunoterapia – uma opção para o cancro do esófago e gástrico?

Um total de quatro estudos abordaram esta questão. Os ensaios globais CheckMate 649 [8] e Asian ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) [9] investigaram o valor potencial de adicionar a terapia nivolumab no cancro gástrico HER2 avançado de primeira linha. Enquanto os autores do estudo asiático observaram uma melhoria em PFS e taxa de resposta com nivolumab, mas nenhuma diferença estatisticamente significativa em OS pôde ser demonstrada, os autores do estudo CheckMate 649 relataram progressos claros nos três parâmetros em pacientes com expressão PD-L1. Especialmente na PD-L1 que expressa tumores, o nivolumabe parece ter um benefício clínico relevante, para além da quimioterapia. No entanto, o estudo ATTRACTION-4, que não foi classificado pelo estatuto PD-L1, sugere que o benefício pode persistir mesmo sem a expressão do marcador.

O estudo da fase III KEYNOTE-590 [10], que é muito semelhante em princípio, tratou do uso aditivo do pembrolizumabe em carcinoma de esófago avançado. Em comparação apenas com a quimioterapia de primeira linha, o tratamento combinado de quimioterapia e pembrolizumabe resultou em melhor PFS, SO mais longo e uma taxa de resposta mais elevada. O efeito mais impressionante foi no carcinoma de células escamosas com expressão PD-L1. Neste subgrupo em particular, poderá ter surgido um novo padrão de cuidados.

O cancro do esófago foi também o tema do estudo CheckMate-577 [11]. Os autores avaliaram o uso adjuvante do nivolumab após radiochemoterapia e ressecção neoadjuvante em doentes com tumor residual histológico. Com um DFS significativamente prolongado em comparação com placebo, conseguiram demonstrar pela primeira vez um benefício da terapia adjuvante neste padrão de doença. Enquanto a DFS mediana no grupo de controlo foi de apenas 11 meses, foi de 22,4 meses com tratamento com nivolumab.

Fonte: ESMO 2020 Virtual

Literatura:

Johnston SRD, et al: Abemaciclib em câncer de mama precoce de alto risco. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
de Bono JS, et al: Análise final de sobrevivência global (SO) de PROfound: Olaparib vs escolha médica da enzalutamida ou abiraterona em pacientes (pts) com cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC) e alterações genéticas de recombinação homóloga (HRR). Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
de Bono JS, et al: IPATential150: Estudo da Fase III do ipatasertib (ipat) mais abiraterona (abi) vs placebo (pbo) mais abi no cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC). Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Le Pechoux C, et al: Um ensaio internacional randomizado, comparando a radioterapia conformada pós-operatória (PORT) com nenhuma PORT, em doentes com cancro do pulmão não pequeno completamente ressecado (NSCLC) e envolvimento mediastinal N2: Análise do ponto final primário de LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Solomon B, et al: Lorlatinib vs crizotinib no tratamento de primeira linha de doentes (pts) com cancro do pulmão não pequeno ALK-positivo avançado (NSCLC): Resultados do estudo CROWN fase III. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Tsuboi M, et al: Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): recidiva da doença do sistema nervoso central (SNC). Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Choueiri TK, et al: Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib em tratamento de primeira linha para carcinoma avançado de células renais: Primeiros resultados do ensaio CheckMate 9ER fase III aleatorizado. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Moehler M, et al.: Nivolumab (nivo) mais quimioterapia (quimioterapia) versus quimioterapia como tratamento de primeira linha (1L) para cancro gástrico avançado/câncer de junção gastroesofágica (GC/GEJC)/adenocarcinoma esofágico (EAC): Primeiros resultados do estudo CheckMate 649. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Boku N, et al: Nivolumab mais quimioterapia versus quimioterapia apenas em pacientes com junção gástrica/gastroesofágica avançada ou recorrente (G/GEJ) cancro: estudo ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) não tratada anteriormente. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Kato K, et al: Pembrolizumab mais quimioterapia versus quimioterapia como terapia de primeira linha em pacientes com cancro esofágico avançado: o estudo da fase 3 KEYNOTE-590. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.
Kelly RJ, et al: Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiation therapy (CRT): Primeiros resultados do estudo CheckMate 577. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-1215.