Agrupamento associado ao biomarcador verificado por múltiplos estudos

A fenotipagem e subclassificação de pacientes diabéticos está a tornar-se cada vez mais importante para oferecer opções de tratamento adaptadas aos pacientes. Entretanto, há várias análises de agrupamento que foram capazes de descobrir certos padrões específicos de características dos pacientes. Uma conclusão é que a estratificação dos diabéticos de tipo 2 poderia ser útil para optimizar a gestão da doença.

Na Reunião Virtual da EASD deste ano, Miriam Udler, MD, Harvard Medical School Boston, relatou os resultados actuais da investigação neste campo [1]. Mais de 90% de todos os diabéticos são actualmente classificados como diabéticos de tipo 2, sendo o restante dividido entre diabéticos de tipo 1 e um hodgepodge de outras formas de diabetes (por exemplo, MODY) [2]. Os resultados empíricos mostram, contudo, que a diabetes tipo 2, em particular, é um quadro clínico muito heterogéneo [3]. Uma subtipagem mais diferenciada é importante por várias razões, disse o orador. Em primeiro lugar, a terapia pode ser adaptada mais especificamente ao problema individual. Em segundo lugar, é mais provável que seja possível uma previsão fiável do curso da doença, bem como das complicações esperadas. Em terceiro lugar, podem ser avaliados os riscos para as deficiências de saúde associadas [1]. A subclassificação da diabetes pode ser feita com base em vários critérios. Por um lado, é possível uma classificação por tipo de dados (fenótipos clínicos vs. correlações genótipo-fenótipo), e por outro lado, existem trade-offs conceptuais que entram na mesma. Aqui deve ser esclarecido se se trata de uma categorização estática ou uma subdivisão com limites de fluidos e se corresponde mais a uma divisão de classe ou a um continuum.

Grupos de fenótipos baseados em análises de dados de registo

Uma publicação importante neste contexto é um estudo de Ahlqvist et al. publicado no Lancet, no qual os autores realizaram uma análise de agrupamento orientada por dados em pacientes com diabetes recentemente diagnosticada (n=8980) [3]. Os conjuntos de dados eram da coorte sueca “All New Diabetics in Scania”. Os autores foram capazes de identificar cinco grupos de doentes replicáveis, que se caracterizavam por características e factores de risco significativamente diferentes para doenças secundárias. Os cinco aglomerados (Resumo 1) baseiam-se nas seguintes variáveis medidas no momento do diagnóstico: Anticorpo ácido glutâmico decarboxilase, idade ao diagnóstico, IMC, HbA1c, peptídeo C para estimar a função das células beta (HOMA2-B) e resistência à insulina (HOMA2-IR). Os nomes dos agregados são os seguintes: SAID (diabetes auto-imune grave), SIDD (diabetes insulino-dependente grave), SIRT (diabetes insulino-resistente grave), MOD (diabetes ligeira relacionada com a obesidade), MARD (diabetes ligeira relacionada com a idade). Os diferentes grupos são caracterizados por diferentes níveis de resistência à insulina e diferentes riscos de complicações [4]. O SAID é essencialmente o mesmo que a diabetes clássica de tipo 1. Os restantes quatro clusters podem ser atribuídos à diabetes tipo 2. Entre outras coisas, os pacientes do grupo 3 (a maior resistência à insulina) tinham um risco significativamente mais elevado de doença renal diabética do que os pacientes dos grupos 4 e 5. No entanto, os pacientes dos três grupos receberam medicação semelhante. Além disso, as análises mostraram que o agregado 2 (insulinodeficiente) se caracterizava pelo maior risco de retinopatia. Outras descobertas importantes incluem o cluster SIRD como uma forma grave de diabetes com marcada resistência à insulina e progressão do fígado gordo, bem como um desenvolvimento mais rápido da nefropatia.

Para além da grande análise de dados do registo sueco por Ahlqvist et al. entretanto foram publicados vários outros estudos sobre a subtilografia da diabetes, que chegaram a conclusões semelhantes, incluindo dados da Alemanha, China e EUA [5,6].

Mudança para outros clusters no decurso da doença

Como demonstrado, entre outros, no estudo de Zaharia et al. 2019, a tarefa de agrupamento pode mudar durante o curso da doença [5]. Dennis et al. investigaram se os resultados da diabetes são melhor previstos por agrupamento ou por características individuais. 2019 com base em dois RCTs. Também eles puderam utilizar a classificação de agrupamento da Ahlqvist et al. verificar [7]. As características individuais utilizadas foram o sexo, idade no diagnóstico, IMC de base e HbA1c. Verificou-se que o poder preditivo era semelhante para o agrupamento em comparação com as características individuais, com especificidades para diferentes parâmetros de resultados. Em termos de controlo glicémico, a idade no diagnóstico provou ser um parâmetro preditivo equivalente à atribuição de clusters. O eGFR de base, por outro lado, provou ser um melhor preditor do desenvolvimento de doenças renais crónicas do que o subtipagem de agregados. Para o tratamento e melhoria do HbA1c, as características individuais eram melhores preditoras do que o agrupamento [7]. Pode fazer sentido utilizar quer determinados critérios relevantes para a decisão, quer estas duas abordagens de características individuais e agrupamento em paralelo, disse ela.

Biomarcadores clínicos ou genéticos ou ambos?

No âmbito da iniciativa RADIANT (Rare and Atypical Diabetes Network), existem vários projectos sobre a subtipagem genética da diabetes. O exemplo de uma forma monogenicamente herdada de diabetes mostra que 1 variante genética explica a maior parte do risco da doença. Este subtipo de diabetes é atribuído à categoria residual no sistema de classificação actualmente válido. As análises mostram que a diabetes tipo 2 é caracterizada por centenas de loci de risco genético significativo [8]. A divisão da categoria da diabetes tipo 2 de acordo com as pontuações poligénicas é uma abordagem significativa, explica o orador. No processo, 47 traços relacionados com a diabetes e 94 variantes genéticas (representando loci) foram correlacionados e subdivididos em pontuações poligénicas utilizando uma análise de agregados, que por sua vez foram correlacionados com mecanismos fisiológicos relevantes para a diabetes (por exemplo, obesidade, tecido adiposo, ilhotas de Langerhans, etc.) [9]. Isto resultou em 5 clusters, dois dos quais (células beta, proinsulina)  podiam ser atribuídos ao critério deficiência de insulina e três (obesidade, lipodistrofia, fígado/lipídeo) ao critério resistência à insulina. No âmbito do “Roadmap epigenomics Project” poderia ser demonstrado que a subdivisão em loci genético pode ser atribuída a especificidades de tecidos e mecanismos de doenças suspeitas [9]. Num estudo realizado por Mahajan et al. [10] a atribuição de agregados pôde ser verificada utilizando uma abordagem em que loci genes diferentes mas sobrepostos foram identificados e correlacionados com mecanismos relevantes para a doença. Num outro estudo empírico, foram analisados dados de mais de 17.000 pacientes com diabetes tipo 2 de diferentes estudos de coorte, calculando uma pontuação poligénica específica de cada processo para cada agregado. Com base nisto, foram identificados percentis que foram considerados específicos para cada aglomerado [9]. “Foi demonstrado que as pontuações de risco poligénico para a diabetes estratificam”, resume o orador. Cerca de 30% de todos os diabéticos de tipo 2 poderiam ser classificados num destes agrupamentos. O aglomerado de células beta estava associado a níveis reduzidos de peptídeo C, o aglomerado de obesidade tinha os níveis mais elevados de IMC, o aglomerado de lipodistrofia tinha aumentado os níveis de peptídeo C (ligação à resistência à insulina) e o aglomerado fígado/lipídico era caracterizado por níveis reduzidos de triglicéridos [9].

Fonte: EASD 2020

Literatura:

1. Udler MS: Subclassificação da diabetes: possibilidades e desafios, Miriam S. Udler, MD, PhD, Encontro Virtual EASD, 23.09.20.
2. McKeever Bullard K, et al. Prevalence of Diagnosed Diabetes in Adults by Diabetes Type – Estados Unidos, 2016; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67(12): 359-361.
3. Ahlqvist E, et al: Subgrupos novos de diabetes no adulto e a sua associação com os resultados: uma análise de seis variáveis em grupo orientada por dados. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2018; 6(5): 361-369.
4. Vetter C: Diabetes tipo 1 e 2: Cinco clusters mapeiam a gravidade da diabetes e os riscos associados à doença. Dtsch Arztebl 2019; 116(47): A-2195/B-1795/C-1751
5. Zaharia OP, et al: Risco de doenças associadas à diabetes em subgrupos de pacientes com diabetes recentemente detectada: um estudo de seguimento de 5 anos. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(9): 68-694.
6. Zou X, et al: Subgrupos novos de pacientes com diabetes no adulto nas populações chinesa e americana. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(1): 9-11.
7. Dennis JM, et al. Progressão da doença e resposta ao tratamento em subgrupos de dados de diabetes tipo 2 em comparação com modelos baseados em características clínicas simples: uma análise utilizando dados de ensaios clínicos. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(6): 442-451.
8. Udler MS, et al. Pontuações de Risco Genético para Diagnóstico da Diabetes e Medicina de Precisão. Endocr Rev. 2019 Dez; 40(6): 1500-1520.
9. Udler MS, et al.: Os loci genéticos da diabetes tipo 2 informados por associações multi-traço apontam para mecanismos e subtipos de doenças: Uma análise de agrupamento suave. PLoS Med 2018; 15(9): e1002654.
10. Mahajan A, et al: Aperfeiçoamento da precisão da identificação validada do alvo através da codificação da variante fine-mapping na diabetes tipo 2. Nature Genetics 2018; 50: 559-571.

HAUSARZT PRAXIS 2020; 15(12): 29-30 (publicado 12.12.20, antes da impressão).