Agrupación asociada a biomarcadores verificada por múltiples estudios

El fenotipado y la subclasificación de los pacientes diabéticos son cada vez más importantes para ofrecer opciones de tratamiento adaptadas a cada paciente. Mientras tanto, existen varios análisis de conglomerados que han podido descubrir ciertos patrones específicos de las características de los pacientes. Una conclusión es que la estratificación de los diabéticos de tipo 2 podría ser útil para optimizar la gestión de la enfermedad.

En la Reunión Virtual de la EASD de este año, la doctora Miriam Udler, de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, informó sobre los resultados actuales de la investigación en este campo [1]. Más del 90% de todos los diabéticos se clasifican actualmente como diabéticos de tipo 2, y la proporción restante se divide entre diabéticos de tipo 1 y una mezcolanza de otras formas de diabetes (por ejemplo, MODY) [2]. Sin embargo, los resultados empíricos demuestran que la diabetes de tipo 2, en particular, es un cuadro clínico muy heterogéneo [3]. Una subtipificación más diferenciada es importante por varias razones, dijo el ponente. En primer lugar, la terapia puede adaptarse más específicamente al problema individual. En segundo lugar, es más probable que sea posible una predicción fiable del curso de la enfermedad, así como de las complicaciones previstas. En tercer lugar, se pueden evaluar los riesgos de las deficiencias de salud asociadas [1]. La subclasificación de la diabetes puede hacerse en función de varios criterios. Por un lado, es posible una clasificación por tipo de datos (fenotipos clínicos frente a correlaciones genotipo-fenotipo) y, por otro, hay concesiones conceptuales que entran en juego. Aquí hay que aclarar si se trata de una categorización estática o de una subdivisión con límites fluidos y si corresponde más a una división en clases o a un continuo.

Agrupaciones de fenotipos basadas en análisis de datos de registro

Una publicación importante en este contexto es un estudio de Ahlqvist et al. publicado en The Lancet, en el que los autores realizaron un análisis de conglomerados basado en datos en pacientes con diabetes recién diagnosticada (n=8980) [3]. Los conjuntos de datos procedían de la cohorte sueca All New Diabetics in Scania. Los autores pudieron identificar cinco grupos de pacientes reproducibles, que se caracterizaban por unas características de los pacientes y unos factores de riesgo de enfermedades secundarias significativamente diferentes. Las cinco agrupaciones (Resumen 1) se basan en las siguientes variables medidas en el momento del diagnóstico: Anticuerpo del ácido glutámico descarboxilasa, edad en el momento del diagnóstico, IMC, HbA1c, péptido C para estimar la función de las células beta (HOMA2-B) y la resistencia a la insulina (HOMA2-IR). Los nombres de los grupos son los siguientes: SAID (diabetes autoinmune grave), SIDD (diabetes insulinodependiente grave), SIRT (diabetes insulinorresistente grave), MOD (diabetes leve relacionada con la obesidad), MARD (diabetes leve relacionada con la edad). Los distintos grupos se caracterizan por diferentes niveles de resistencia a la insulina y diferentes riesgos de complicaciones [4]. La SAID es esencialmente la misma que la diabetes tipo 1 clásica. Los cuatro grupos restantes pueden asignarse a la diabetes de tipo 2. Entre otras cosas, los pacientes del grupo 3 (resistencia a la insulina más grave) tenían un riesgo significativamente mayor de enfermedad renal diabética que los pacientes de los grupos 4 y 5. Sin embargo, los pacientes de los tres grupos recibieron una medicación similar. Además, los análisis mostraron que el grupo 2 (deficiente en insulina) se caracterizaba por el mayor riesgo de retinopatía. Otros hallazgos importantes incluyen la agrupación de la SIRD como una forma grave de diabetes con una marcada resistencia a la insulina y progresión del hígado graso, así como un desarrollo más rápido de la nefropatía.

Además del análisis de los datos del gran registro sueco de Ahlqvist et al. Entretanto se han publicado otros estudios sobre la subtipificación de la diabetes que han llegado a conclusiones similares, incluidos datos de Alemania, China y EE.UU. [5,6].

Desplazamiento a otras agrupaciones en el curso de la enfermedad

Como se muestra, entre otros, en el estudio de Zaharia et al. 2019, la asignación de grupos puede cambiar durante el curso de la enfermedad [5]. Dennis et al. han investigado si los resultados de la diabetes se predicen mejor por agrupación o por características individuales. 2019 basado en dos ECA. Ellos también pudieron utilizar la clasificación de grupos de Ahlqvist et al. verifique [7]. Las características individuales utilizadas fueron el sexo, la edad en el momento del diagnóstico, el IMC basal y la HbA1c. Se observó que el poder predictivo era similar para la agrupación en comparación con las características individuales, con especificidades para diferentes parámetros de resultado. En cuanto al control glucémico, la edad en el momento del diagnóstico resultó ser un parámetro predictivo equivalente a la asignación de grupos. Por otro lado, la TFGe basal resultó ser un mejor predictor del desarrollo de la enfermedad renal crónica que la subtipificación por grupos. Para el tratamiento y la mejora de la HbA1c, las características individuales fueron mejores predictores que la agrupación [7]. Podría tener sentido utilizar determinados criterios relevantes para la decisión o estos dos enfoques de características individuales y agrupación en paralelo, dijo.

¿Biomarcadores clínicos, genéticos o ambos?

En el marco de la iniciativa RADIANT (Red de Diabetes Raras y Atípicas), existen varios proyectos sobre la subtipificación genética de la diabetes. El ejemplo de una forma de diabetes heredada monogénicamente muestra que 1 variante genética explica la mayor parte del riesgo de enfermedad. Este subtipo de diabetes se asigna a la categoría residual en el sistema de clasificación actualmente vigente. Los análisis muestran que la diabetes tipo 2 se caracteriza por cientos de loci de riesgo genético significativos [8]. La división de la categoría de diabetes de tipo 2 según las puntuaciones poligénicas es un enfoque significativo, explica el ponente. En el proceso, se correlacionaron 47 rasgos relacionados con la diabetes y 94 variantes genéticas (que representan loci) y se subdividieron en puntuaciones poligénicas mediante un análisis de conglomerados, que a su vez se correlacionaron con mecanismos fisiológicos relevantes para la diabetes (por ejemplo, obesidad, tejido adiposo, islotes de Langerhans, etc.) [9]. Esto dio como resultado 5 grupos, dos de los cuales (células beta, proinsulina)  podían asignarse al criterio de deficiencia de insulina y tres (obesidad, lipodistrofia, hígado/lípidos) al criterio de resistencia a la insulina. En el marco del “Roadmap epigenomics Project” se pudo demostrar que la subdivisión en loci de genes puede asignarse a especificidades tisulares y a presuntos mecanismos de enfermedad [9]. En un estudio de Mahajan et al. [10] la asignación de grupos pudo verificarse mediante un enfoque en el que se identificaron loci de genes diferentes pero solapados y se correlacionaron con mecanismos relevantes para la enfermedad. En otro estudio empírico, se analizaron los datos de más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 procedentes de diferentes estudios de cohortes calculando una puntuación poligénica individual específica para cada proceso. Sobre esta base, se identificaron percentiles que resultaron ser específicos de cada conglomerado [9]. “Se ha demostrado que las puntuaciones de riesgo poligénico para la diabetes estratifican”, resume el ponente. Alrededor del 30% de todos los diabéticos de tipo 2 podrían clasificarse en uno de estos grupos. El grupo de células beta se asoció con niveles reducidos de péptido C, el grupo de obesidad tenía los niveles más altos de IMC, el grupo de lipodistrofia tenía niveles elevados de péptido C (relación con la resistencia a la insulina) y el grupo de hígado/lípidos se caracterizaba por niveles reducidos de triglicéridos [9].

Fuente: EASD 2020

Literatura:

1. Udler MS: Subclasificación de la diabetes: posibilidades y retos, Miriam S. Udler, MD, PhD, Reunión virtual de la EASD, 23.09.20.
2. McKeever Bullard K, et al. : Prevalencia de la diabetes diagnosticada en adultos por tipo de diabetes – Estados Unidos, 2016; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67(12): 359-361.
3. Ahlqvist E, et al: Nuevos subgrupos de diabetes de inicio en la edad adulta y su asociación con los resultados: un análisis de conglomerados basado en datos de seis variables. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2018; 6(5): 361-369.
4. Vetter C: Diabetes tipo 1 y 2: Cinco grupos mapean la gravedad de la diabetes y los riesgos asociados a la enfermedad. Dtsch Arztebl 2019; 116(47): A-2195/B-1795/C-1751
5. Zaharia OP, et al: Riesgo de enfermedades asociadas a la diabetes en subgrupos de pacientes con diabetes de inicio reciente: un estudio de seguimiento de 5 años. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(9): 68-694.
6. Zou X, et al: Nuevos subgrupos de pacientes con diabetes de inicio en la edad adulta en poblaciones china y estadounidense. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(1): 9-11.
7. Dennis JM, et al. Progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento en subgrupos de diabetes tipo 2 basados en datos comparados con modelos basados en características clínicas simples: un análisis con datos de ensayos clínicos. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(6): 442-451.
8. Udler MS, et al. Puntuaciones genéticas de riesgo para el diagnóstico de la diabetes y la medicina de precisión. Endocr Rev. 2019 dic; 40(6): 1500-1520.
9. Udler MS, et al.: Los loci genéticos de la diabetes tipo 2 informados por asociaciones multirasgo apuntan a mecanismos y subtipos de la enfermedad: Un análisis de agrupación suave. PLoS Med 2018; 15(9): e1002654.
10. Mahajan A, et al: Perfeccionamiento de la precisión de la identificación de dianas validadas mediante el mapeo fino de variantes de codificación en la diabetes tipo 2. Nature Genetics 2018; 50: 559-571.

HAUSARZT PRAXIS 2020; 15(12): 29-30 (publicado el 12.12.20, antes de impresión).