Le phénotypage et la sous-classification des diabétiques deviennent de plus en plus importants afin de proposer des options de traitement adaptées aux patients. Il existe aujourd’hui plusieurs analyses en grappes qui ont permis de mettre en évidence certains modèles spécifiques de caractéristiques des patients. L’une des conclusions est qu’il pourrait être utile de stratifier les diabétiques de type 2 afin d’optimiser la gestion de la maladie.
Dans le cadre de la réunion virtuelle de l’EASD de cette année, le Dr Miriam Udler, de la Harvard Medical School de Boston, a présenté les derniers résultats de la recherche dans ce domaine [1]. Plus de 90% des diabétiques sont actuellement classés dans la catégorie du diabète de type 2, le pourcentage restant se répartissant entre les diabétiques de type 1 et un ensemble d’autres formes de diabète (par ex. MODY) [2]. Les résultats empiriques montrent toutefois que le diabète de type 2, en particulier, est une maladie très hétérogène [3]. Un sous-typage plus différencié est important pour plusieurs raisons, a déclaré l’intervenante. Premièrement, une thérapie peut être adaptée plus spécifiquement à la problématique individuelle. Deuxièmement, il est plus facile de prédire de manière fiable l’évolution de la maladie et les complications attendues. Troisièmement, il est possible d’évaluer les risques d’atteintes à la santé associées [1]. La sous-classification du diabète peut être effectuée sur la base de différents critères. D’une part, il est possible de les classer selon le type de données (phénotypes cliniques vs. corrélations génotype-phénotype), d’autre part, il y a des considérations conceptuelles qui entrent en ligne de compte. Il convient de préciser s’il s’agit d’une catégorisation statique ou d’une subdivision aux frontières fluctuantes et si elle correspond plutôt à une répartition en classes ou à un continuum.
Clusters de phénotypes basés sur des analyses de données de registres
Une publication importante dans ce contexte est une étude d’Ahlqvist et al. parue dans le Lancet, dans laquelle les auteurs ont effectué une analyse en grappes guidée par les données chez des patients nouvellement diagnostiqués diabétiques (n=8980) [3]. Les données proviennent de la collection de registres “Swedish All New Diabetics in Scania cohort”. Les auteurs ont pu identifier cinq clusters de patients reproductibles, caractérisés par des caractéristiques de patients et des facteurs de risque de maladies secondaires significativement différents. Les cinq clusters (Vue d’ensemble 1) sont basées sur les variables suivantes, mesurées au moment du diagnostic : Anticorps anti-glutamate décarboxylase, âge au moment du diagnostic, IMC, HbA1c, peptide C pour l’estimation de la fonction des cellules bêta (HOMA2-B) et de la résistance à l’insuline (HOMA2-IR). Les noms des clusters sont les suivants : SAID (diabète auto-immun sévère), SIDD (diabète insulino-déficitaire sévère), SIRT (diabète insulino-résistant sévère), MOD (diabète léger lié à l’obésité), MARD (diabète léger lié à l’âge). Les différents clusters sont caractérisés par des niveaux différents de résistance à l’insuline et par des risques différents de complications [4]. Le SAID correspond essentiellement au diabète de type 1 classique. Les quatre autres clusters peuvent être attribués au diabète de type 2. Entre autres, les patients du cluster 3 (résistance à l’insuline la plus forte) présentaient un risque de néphropathie diabétique significativement plus élevé que les patients des clusters 4 et 5. Cependant, les patients des trois clusters recevaient des médicaments similaires. Par ailleurs, les analyses ont révélé que le cluster 2 (insulino-déficient) était caractérisé par le risque le plus élevé de rétinopathie. Parmi les autres résultats importants, le cluster SIRD est une forme de diabète sévère avec une résistance marquée à l’insuline et une progression de la stéatose hépatique, ainsi qu’un développement plus rapide de la néphropathie.
En plus de la grande analyse suédoise de données de registres réalisée par Ahlqvist et al. plusieurs autres études sur le sous-typage du diabète ont été publiées entre-temps et ont abouti à des résultats similaires, notamment des données provenant d’Allemagne, de Chine et des États-Unis [5,6].
Décalage vers d’autres clusters au cours de la maladie
Comme le montre, entre autres, l’étude de Zaharia et al. 2019, l’attribution des clusters peut changer au cours de la maladie [5]. Dennis et al. ont cherché à savoir si les résultats du diabète sont mieux prédictibles par la formation de clusters ou par des caractéristiques individuelles. 2019 sur la base de deux ECR. Ils ont également été en mesure de reproduire la classification en clusters d’Ahlqvist et al. vérifier [7]. Les caractéristiques individuelles utilisées étaient le sexe, l’âge au moment du diagnostic, l’IMC de base et l’HbA1c. Il s’est avéré que le pouvoir prédictif était similaire pour les clusters par rapport aux caractéristiques individuelles, avec des spécificités pour différents paramètres de résultats. En ce qui concerne le contrôle glycémique, l’âge au moment du diagnostic s’est avéré être un paramètre prédictif aussi important que l’appartenance à un cluster. En revanche, l’eGFR de base s’est avéré être un meilleur paramètre prédictif que le sous-typage en grappes en ce qui concerne le développement d’une maladie rénale chronique. Pour le traitement et l’amélioration de l’HbA1c, les caractéristiques individuelles étaient de meilleurs prédicteurs que la formation de clusters [7]. Il peut être utile d’utiliser en parallèle soit certains critères décisionnels, soit ces deux approches de propriétés individuelles et de clustering, a-t-elle expliqué.
Résumé La stratification en clusters SAID, SIDD, SIRT, MOD et MARD (aperçu 1) permettra peut-être à l’avenir un traitement plus ciblé et plus précoce, de sorte que les patients bénéficient au maximum de la thérapie. En plus de la grande analyse suédoise de données de registres réalisée par Ahlqvist et al. plusieurs autres études sur le sous-typage du diabète ont été publiées entre-temps et ont abouti à des résultats similaires, notamment des données provenant d’Allemagne, de Chine et des États-Unis [5,6]. Il a été démontré que le diabète de type 2, en particulier, est très hétérogène en termes de biomarqueurs génétiques. Ainsi, les analyses ont abouti à des centaines de locus génétiques à risque significatifs, qui ont pu être corrélés avec des caractéristiques physiologiques pertinentes pour la maladie [8]. |
Biomarqueurs cliniques ou génétiques, ou les deux ?
Dans le cadre de l’initiative RADIANT (Rare and Atypical Diabetes Network), il existe plusieurs projets de sous-typage génétique du diabète. L’exemple d’une forme héréditaire monogénique de diabète montre qu’une variante génétique explique la majeure partie du risque de maladie. Ce sous-type de diabète est classé dans la catégorie résiduelle du système de classification actuellement en vigueur. Les analyses montrent que le diabète de type 2 se caractérise par des centaines de loci de risque génétique significatifs [8]. La subdivision de la catégorie du diabète de type 2 sur la base de scores polygéniques est une approche pertinente, explique l’intervenante. Les résultats ont été corrélés avec 47 caractéristiques liées au diabète et 94 variants génétiques (représentant des loci), puis divisés en scores polygéniques à l’aide d’une analyse en clusters, qui ont à leur tour été corrélés avec des mécanismes physiologiques liés au diabète (par exemple, l’obésité, les tissus adipeux, les îlots de Langerhans, etc. Cela a abouti à 5 clusters, dont deux (cellules bêta, proinsuline) ont été attribués au critère de carence en insuline et trois (obésité, lipodystrophie, foie/lipides) au critère de résistance à l’insuline. Dans le cadre du “Roadmap epigenomics Project”, il a été démontré que la subdivision en loci peut être associée à des spécificités tissulaires et à des mécanismes pathologiques supposés [9]. Dans une étude de Mahajan et al. [10] l’attribution des clusters a pu être vérifiée à l’aide d’une approche dans laquelle des loci de gènes différents mais se chevauchant ont été identifiés et mis en corrélation avec des mécanismes pertinents pour la maladie. Dans une autre étude empirique, les données de plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 provenant de différentes études de cohorte ont été analysées en calculant un score polygénique individuel spécifique au processus pour chaque cluster. Sur cette base, des centiles ont été identifiés, qui se sont avérés spécifiques à chaque cluster [9]. “Il a été démontré que les scores de risque polygéniques pour le diabète stratifient”, résume l’intervenante. Environ 30% des diabétiques de type 2 peuvent être classés dans l’un de ces groupes. Le cluster de cellules bêta était associé à des niveaux réduits de peptide C, le cluster d’obésité avait les niveaux les plus élevés d’IMC, le cluster de lipodystrophie avait des niveaux élevés de peptide C (lien avec la résistance à l’insuline) et le cluster de foie/lipides était caractérisé par des niveaux réduits de triglycérides [9].
Source : EASD 2020
Littérature :
- Udler MS : Sub-classification of diabetes : possibilities and challenges, Miriam S. Udler, MD, PhD, EASD Virtual Meeting, 23.09.20.
- McKeever Bullard K, et al. : Prévalence du diabète diagnostiqué chez les adultes par type de diabète – États-Unis, 2016 ; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018 ; 67(12) : 359-361.
- Ahlqvist E, et al : Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes : a data-driven cluster analysis of six variables. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2018 ; 6(5) : 361-369.
- Vetter C : Diabète de type 1 et 2 : cinq clusters illustrent la gravité du diabète et les risques associés à la maladie. Dtsch Arztebl 2019 ; 116(47) : A-2195/B-1795/C-1751
- Zaharia OP, et al : Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes : a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7(9) : 68-694.
- Zou X, et al. : Nouveaux sous-groupes de patients atteints de diabète adulte dans les populations chinoise et américaine. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7(1) : 9-11.
- Dennis JM, et al. Progression de la maladie et réponse au traitement dans des sous-groupes de diabétiques de type 2 basés sur des données comparés à des modèles basés sur des caractéristiques cliniques simples : une analyse à partir de données d’essais cliniques. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7(6) : 442-451.
- Udler MS, et al. : Scores de risque génétique pour le diagnostic du diabète et la médecine de précision. Endocr Rev. 2019 Dec ; 40(6) : 1500-1520.
- Udler MS, et al : Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes : A soft clustering analysis. PLoS Med 2018 ; 15(9) : e1002654.
- Mahajan A, et al : Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes. Nature Genetics 2018 ; 50 : 559-571.
HAUSARZT PRAXIS 2020 ; 15(12) : 29-30 (publié le 12.12.20, ahead of print)