Aperçu des études les plus chaudes

Chaque année, l’ESMO présente les résultats de recherche les plus pertinents de son congrès dans le cadre de symposiums dits présidentiels. Lors de l’édition virtuelle de cette année, la présentation des études qui auront probablement le plus d’impact sur l’action clinique à moyen et long terme était également très attendue.

De nouvelles découvertes révolutionnaires ont été présentées au congrès ESMO de cette année, en particulier dans le traitement des cancers de l’œsophage et de l’estomac, ainsi que des cancers de la prostate et des NSCLC. Mais deux études particulièrement pertinentes dans le domaine du cancer du sein et des cellules rénales ont également été présentées lors des symposiums présidentiels.

Cancer du sein : Abemaciclib pour les patientes à risque

Dans une analyse intermédiaire de l’étude MonarchE de phase III en ouvert [1], l’inhibiteur de CDK4/6, l’abemaciclib, associé à un traitement endocrinien, s’est avéré nettement supérieur à un traitement endocrinien seul en termes de survie sans maladie invasive (IDFS) . Cette molécule, qui n’était jusqu’à présent utilisée que dans le cancer du sein avancé, a été testée dans le traitement adjuvant des patientes HR+ et HER présentant des stades précoces de la maladie et des facteurs de risque particuliers. Le médicament oral ou le placebo ont été pris par plus de 5500 patientes pendant 2 ans. Il en résulte une réduction du risque de progression invasive de la maladie de 25,3% dans le bras abemaciclib, avec des taux IDFS de 92,2% dans le groupe traitement et de 88,7% dans le bras placebo à 2 ans. Des résultats tout aussi prometteurs ont été obtenus sur d’autres critères, comme la survie sans rechute à distance . Pour les patientes à haut risque parmi celles qui reçoivent un diagnostic de cancer du sein à un stade précoce, l’abemaciclib pourrait donc améliorer significativement le pronostic en tant que premier inhibiteur de CDK4/6 en situation adjuvante.

Médecine personnalisée dans le traitement du carcinome avancé de la prostate

Pour la première fois, l’étude de phase III PROfound [2] a démontré un avantage de survie globale pour les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) en traitement de deuxième ligne grâce à un traitement par un inhibiteur de PARP. Jusqu’à présent, les options de traitement séquentiel par enzalutamide ou abiratérone étaient extrêmement limitées pour ce type de patients. En particulier, en présence d’une mutation BRCA1, BRCA2 ou ATM, le risque de décès a été réduit de manière significative, à savoir de 31%, par l’administration d’olaparib. Cet effet a été observé malgré un crossover significatif d’environ 66% du bras contrôle vers le bras olaparib, ce qui souligne encore la puissance de la thérapie PARPi dans ce contexte. Le suivi médian était de 21 mois.

Des résultats pertinents ont également été obtenus dans le traitement de première ligne du mCRPC. Ainsi, l’ipatasertib, un inhibiteur de la protéine kinase B ou AKT, a été utilisé avec succès dans l’étude randomisée et contrôlée IPATential150 de phase III [3]. L’utilisation de l’ipatasertib en combinaison avec l’abiratérone, dans le sens d’une double inhibition de la voie, à savoir du récepteur des androgènes et de la voie de signalisation AKT, a entraîné une amélioration significative de la PFS. Ce traitement a été comparé à l’administration d’abiratérone plus placebo. Le bénéfice significatif observé d’une PFS prolongée de deux mois s’est limité au sous-groupe de patients présentant une perte de PTEN. Dans l’ensemble de la population, une tendance similaire a été observée, mais elle n’a pas été statistiquement significative. Il ne faut pas non plus négliger les effets secondaires supplémentaires de l’ipatasertib.

Ces deux nouvelles approches thérapeutiques plaident en faveur d’une personnalisation croissante du traitement du mCRPC. A l’avenir, l’analyse génétique pourrait donc également prendre une place encore plus importante dans cette tumeur.

NSCLC : nouvelles données sur la radiothérapie adjuvante, les nouvelles molécules et les profils métastatiques sous osimertinib

Des données critiques ont été présentées sur la radiothérapie adjuvante du NSCLC de statut IIIAN2. Dans l’étude prospective à grande échelle LungART [4], les auteurs ont conclu que la radiothérapie postopératoire (PORT) n’offrait aucun avantage en termes de survie. Bien qu’une tendance à une survie sans maladie (DFS) plus longue et à une progression médiastinale plus faible ait été observée dans le groupe de patients ayant reçu une radiothérapie, ces effets ne se sont pas reflétés dans l’Overall Survival . Une disparité qui pourrait être due en partie à la toxicité des PORT. En fin de compte, ces résultats remettent en question les indications courantes et sont certainement un indice de l’importance de la gestion de la toxicité en radiothérapie.

Deux études sur les médicaments ont donné des résultats plus positifs. Ainsi, dans le cadre de l’étude randomisée de phase III CROWN [5], un autre inhibiteur de l’ALK a été testé pour le traitement de première ligne du NSCLC avancé ALK-positif. Par rapport au crizotinib, le traitement par le lorlatinib a notamment permis d’observer une PFS plus longue et un taux de réponse plus élevé. Des données prometteuses donc, sans oublier la modification du spectre des effets secondaires avec, par exemple, une prise de poids extrême.

D’autres données convaincantes ont été présentées pour le traitement adjuvant par TKI du NSCLC muté par EGFR aux stades IB à IIIA. Une analyse de suivi de l’étude ADAURA [6], qui avait déjà démontré des avantages impressionnants en termes de DFS sous traitement par osimertinib, s’est penchée sur le schéma métastatique après résection. En particulier, les récidives du SNC ont diminué sous traitement par osimertinib. Après 12 mois, seuls <1% des patients du groupe d’intervention présentaient des métastases du SNC, contre 7% dans le groupe placebo.

Combinaison de l’immunothérapie et de l’inhibition de la multikinase dans le carcinome des cellules rénales

En ce qui concerne le carcinome des cellules rénales, souvent frustrant sur le plan thérapeutique, les résultats d’une nouvelle approche thérapeutique ont également été présentés à l’ESMO 2020, ce qui suscite un léger espoir. L’étude randomisée de phase III CheckMate-9ER [7] a comparé un traitement par nivolumab et cabozantinib à l’ITK seul couramment utilisé dans le traitement de première ligne du carcinome rénal à cellules claires avancé. Outre une PFS et une OS plus longues dans le groupe d’intervention, un taux de réponse significativement plus élevé a également été observé. Ces résultats suggèrent qu’une combinaison de ces deux molécules, souvent utilisées séparément, pourrait à l’avenir améliorer le pronostic du carcinome des cellules rénales.

L’immunothérapie – une option pour les cancers de l’œsophage et de l’estomac ?

Quatre études au total se sont penchées sur cette question. L’étude mondiale CheckMate 649 [8] et l’étude asiatique ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) [9] ont évalué l’intérêt potentiel d’un traitement supplémentaire par nivolumab dans les cancers gastriques HER2 avancés en première ligne. Alors que les auteurs de l’étude asiatique ont observé une amélioration de la PFS et du taux de réponse sous nivolumab, mais n’ont pas pu démontrer de différence statistiquement significative de l’OS, les auteurs de l’étude CheckMate 649 ont rapporté un net progrès sur ces trois paramètres chez les patients exprimant PD-L1. Le nivolumab semble donc apporter un bénéfice clinique pertinent en plus de la chimiothérapie, en particulier pour les tumeurs exprimant PD-L1. L’étude ATTRACTION-4, dans laquelle il n’y a pas eu de classification selon le statut PD-L1, suggère toutefois que le bénéfice pourrait persister même en l’absence d’expression du marqueur.

L’étude de phase III KEYNOTE-590, très similaire dans son principe, [10], portait sur l’utilisation additive du pembrolizumab dans le cancer avancé de l’œsophage. Par rapport à la chimiothérapie seule en première ligne, le traitement combiné par chimiothérapie et pembrolizumab a permis d’obtenir une meilleure PFS, une OS plus longue et un taux de réponse plus élevé. L’effet le plus impressionnant a été observé dans le carcinome épidermoïde avec expression de PD-L1. Il est donc probable qu’un nouveau standard de soins soit apparu dans ce sous-groupe en particulier.

Le cancer de l’œsophage a également fait l’objet de l’étude CheckMate-577 [11]. Les auteurs ont examiné l’utilisation adjuvante du nivolumab après une radiochimiothérapie néoadjuvante et une résection chez des patients présentant une tumeur histologiquement résiduelle. Avec une DFS significativement prolongée par rapport au placebo, ils ont pu démontrer pour la première fois le bénéfice d’un traitement adjuvant dans cette pathologie. Alors que la DFS médiane n’était que de 11 mois dans le groupe témoin, elle était de 22,4 mois dans le groupe traité par nivolumab.

Source : ESMO 2020 Virtual

Littérature :

Johnston SRD, et al : Abemaciclib in high risk early breast cancer. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
de Bono JS, et al : Final overall survival (OS) analysis of PROfound : Olaparib vs physician’s choice of enzalutamide or abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 507-549.
de Bono JS, et al : IPATential150 : étude de phase III de l’ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plus abi dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Le Pechoux C, et al : An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement : Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Solomon B, et al : Lorlatinib vs crizotinib dans le traitement de première ligne des patients (pts) atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ALK-positif en phase avancée : Résultats de l’étude de phase III CROWN. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Tsuboi M, et al : Osimertinib traitement adjuvant chez les patients (pts) avec EGFR muté réséqué (EGFRm) NSCLC (ADAURA) : la récurrence de la maladie du système nerveux central (SNC). Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Choueiri TK, et al : Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib en traitement de première ligne du carcinome rénal avancé : premiers résultats de l’essai randomisé de phase III CheckMate 9ER. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Moehler M, et al. : Nivolumab (nivo) plus chimiothérapie (chimio) versus chimio en première ligne (1L) pour le cancer gastrique avancé/le cancer de la jonction gastro-œsophagienne (GC/GEJC)/l’adénocarcinome de l’œsophage (EAC) : Premiers résultats de l’étude CheckMate 649. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Boku N, et al : Nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule chez les patients atteints d’un cancer de la jonction gastrique/gastro-œsophagienne (G/GEJ) avancé ou récurrent non traité auparavant : étude ATTRACTION-4 (ONO-4538-37). Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Kato K, et al : Pembrolizumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie en première ligne chez les patients atteints de cancer de l’œsophage avancé : l’étude de phase 3 KEYNOTE-590. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.
Kelly RJ, et al : Adjuvant nivolumab dans le cancer de l’œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne (EC/GEJC) réséqué après chimioradiothérapie néoadjuvante (CRT) : premiers résultats de l’étude CheckMate 577. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-1215.