La fenotipizzazione e la sottoclassificazione dei pazienti diabetici sta diventando sempre più importante per offrire opzioni terapeutiche adatte al paziente. Nel frattempo, ci sono diverse analisi di cluster che sono state in grado di scoprire alcuni modelli specifici di caratteristiche dei pazienti. Una conclusione è che la stratificazione dei diabetici di tipo 2 potrebbe essere utile per ottimizzare la gestione della malattia.
Al Meeting virtuale dell’EASD di quest’anno, Miriam Udler, MD, Harvard Medical School di Boston, ha riferito i risultati della ricerca attuale in questo campo [1]. Oltre il 90% di tutti i diabetici sono attualmente classificati come diabetici di tipo 2, mentre la percentuale rimanente è suddivisa tra i diabetici di tipo 1 e un miscuglio di altre forme di diabete (ad esempio, MODY) [2]. I risultati empirici mostrano, tuttavia, che il diabete di tipo 2, in particolare, è un quadro clinico molto eterogeneo [3]. Una sottotipizzazione più differenziata è importante per diverse ragioni, ha detto il relatore. In primo luogo, la terapia può essere adattata in modo più specifico al problema individuale. In secondo luogo, è più probabile che sia possibile una previsione affidabile del decorso della malattia e delle complicanze previste. In terzo luogo, si possono valutare i rischi di danni alla salute associati [1]. La sottoclassificazione del diabete può essere fatta sulla base di vari criteri. Da un lato, è possibile una classificazione per tipo di dati (fenotipi clinici vs. correlazioni genotipo-fenotipo), e dall’altro, ci sono dei compromessi concettuali che entrano in gioco. Qui bisogna chiarire se si tratta di una categorizzazione statica o di una suddivisione con confini fluidi e se corrisponde più a una divisione in classi o a un continuum.
Cluster di fenotipi basati sulle analisi dei dati del registro
Una pubblicazione importante in questo contesto è uno studio di Ahlqvist et al. pubblicato su Lancet, in cui gli autori hanno eseguito un’analisi dei cluster guidata dai dati nei pazienti con diabete di nuova diagnosi (n=8980) [3]. I set di dati provenivano dalla coorte svedese All New Diabetics in Scania. Gli autori sono riusciti a identificare cinque cluster di pazienti replicabili, caratterizzati da caratteristiche dei pazienti e fattori di rischio per le malattie secondarie significativamente diversi. I cinque cluster (Panoramica 1) si basano sulle seguenti variabili misurate al momento della diagnosi: Anticorpo della decarbossilasi dell’acido glutammico, età alla diagnosi, BMI, HbA1c, C-peptide per stimare la funzione delle cellule beta (HOMA2-B) e la resistenza all’insulina (HOMA2-IR). I nomi dei cluster sono i seguenti: SAID (diabete autoimmune grave), SIDD (diabete insulino-deficiente grave), SIRT (diabete insulino-resistente grave), MOD (diabete lieve legato all’obesità), MARD (diabete lieve legato all’età). I diversi cluster sono caratterizzati da diversi livelli di resistenza all’insulina e da diversi rischi di complicanze [4]. Il SAID è essenzialmente uguale al diabete di tipo 1 classico. I quattro cluster rimanenti possono essere assegnati al diabete di tipo 2. Tra l’altro, i pazienti del cluster 3 (resistenza all’insulina più grave) avevano un rischio significativamente più elevato di malattia renale diabetica rispetto ai pazienti dei cluster 4 e 5. Tuttavia, i pazienti di tutti e tre i cluster ricevevano farmaci simili. Inoltre, le analisi hanno mostrato che il cluster 2 (insulino-deficiente) era caratterizzato dal rischio più elevato di retinopatia. Altri risultati importanti includono il cluster SIRD come forma grave di diabete con marcata resistenza all’insulina e progressione del fegato grasso, oltre a uno sviluppo più rapido della nefropatia.
Oltre all’analisi dei dati del grande registro svedese di Ahlqvist et al. Nel frattempo sono stati pubblicati diversi altri studi sulla sottotipizzazione del diabete, che sono giunti a conclusioni simili, compresi i dati di Germania, Cina e Stati Uniti [5,6].
Spostamento verso altri cluster nel corso della malattia
Come dimostrato, tra gli altri, nello studio di Zaharia et al. 2019, l’assegnazione dei cluster può cambiare nel corso della malattia [5]. Dennis et al. ha analizzato se gli esiti del diabete siano meglio previsti dal cluster o dalle caratteristiche individuali. 2019 basato su due RCT. Anche loro sono stati in grado di utilizzare la classificazione dei cluster di Ahlqvist et al. verificare [7]. Le caratteristiche individuali utilizzate sono state il sesso, l’età alla diagnosi, il BMI basale e l’HbA1c. Il potere predittivo è risultato simile per il clustering rispetto alle caratteristiche individuali, con specificità per diversi parametri di esito. In termini di controllo glicemico, l’età alla diagnosi si è rivelata un parametro predittivo equivalente all’assegnazione al cluster. L’eGFR basale, invece, si è rivelato un miglior predittore dello sviluppo della malattia renale cronica rispetto alla sottotipizzazione dei cluster. Per il trattamento e il miglioramento dell’HbA1c, le caratteristiche individuali erano predittori migliori rispetto al raggruppamento [7]. Potrebbe essere sensato utilizzare alcuni criteri rilevanti per la decisione o questi due approcci delle caratteristiche individuali e del clustering in parallelo, ha detto.
Sommario La stratificazione nei cluster SAID, SIDD, SIRT, MOD e MARD (Panoramica 1) può consentire in futuro un trattamento più mirato e precoce, in modo che i pazienti traggano il massimo beneficio dalla terapia. Oltre all’analisi dei dati del grande registro svedese di Ahlqvist et al. Nel frattempo sono stati pubblicati diversi altri studi sulla sottotipizzazione del diabete, che sono giunti a conclusioni simili, compresi i dati di Germania, Cina e Stati Uniti [5,6]. È stato dimostrato che il diabete di tipo 2, in particolare, è molto eterogeneo per quanto riguarda i biomarcatori genetici. In questo modo, le analisi hanno portato a centinaia di loci di rischio genetico significativi, che potrebbero essere correlati a caratteristiche fisiologiche rilevanti per la malattia [8]. |
Biomarcatori clinici, genetici o entrambi?
Nell’ambito dell’iniziativa RADIANT (Rare and Atypical Diabetes Network), ci sono vari progetti sulla sottotipizzazione genetica del diabete. L’esempio di una forma di diabete ereditata monogenicamente mostra che 1 variante genetica spiega la maggior parte del rischio di malattia. Questo sottotipo di diabete è assegnato alla categoria residua nel sistema di classificazione attualmente in vigore. Le analisi mostrano che il diabete di tipo 2 è caratterizzato da centinaia di loci di rischio genetici significativi [8]. La divisione della categoria del diabete di tipo 2 in base ai punteggi poligenici è un approccio significativo, spiega il relatore. Nel processo, 47 tratti legati al diabete e 94 varianti genetiche (che rappresentano loci) sono stati correlati e suddivisi in punteggi poligenici utilizzando un’analisi cluster, che a loro volta sono stati correlati con meccanismi fisiologici rilevanti per il diabete (ad esempio, obesità, tessuto adiposo, isole di Langerhans, ecc. Ne sono risultati 5 cluster, due dei quali (cellule beta, proinsulina) potevano essere assegnati al criterio di carenza di insulina e tre (obesità, lipodistrofia, fegato/lipidi) al criterio di resistenza all’insulina. Nell’ambito del “Roadmap epigenomics Project” si è potuto dimostrare che la suddivisione in loci genici può essere assegnata a specificità tissutali e a sospetti meccanismi di malattia [9]. In uno studio di Mahajan et al. [10] l’assegnazione del cluster poteva essere verificata con un approccio in cui venivano identificati loci genici diversi ma sovrapposti e correlati a meccanismi rilevanti per la malattia. In un altro studio empirico, sono stati analizzati i dati di oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2 provenienti da diversi studi di coorte, calcolando un punteggio poligenico specifico per ogni cluster. In base a ciò, sono stati identificati dei percentili che sono risultati specifici per ogni cluster [9]. “È stato dimostrato che i punteggi di rischio poligenici per il diabete stratificano”, riassume il relatore. Circa il 30% di tutti i diabetici di tipo 2 può essere classificato in uno di questi cluster. Il cluster delle beta-cellule era associato a livelli ridotti di C-peptide, il cluster dell’obesità aveva i livelli più alti di BMI, il cluster della lipodistrofia aveva livelli aumentati di C-peptide (collegamento all’insulino-resistenza) e il cluster del fegato/lipidi era caratterizzato da livelli ridotti di trigliceridi [9].
Fonte: EASD 2020
Letteratura:
- Udler MS: Sottoclassificazione del diabete: possibilità e sfide, Miriam S. Udler, MD, PhD, Riunione virtuale EASD, 23.09.20.
- McKeever Bullard K, et al. Prevalenza del diabete diagnosticato negli adulti per tipo di diabete – Stati Uniti, 2016; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67(12): 359-361.
- Ahlqvist E, et al: Nuovi sottogruppi di diabete dell’adulto e la loro associazione con gli esiti: un’analisi cluster guidata dai dati di sei variabili. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2018; 6(5): 361-369.
- Vetter C: Diabete di tipo 1 e 2: cinque cluster mappano la gravità del diabete e i rischi associati alla malattia. Dtsch Arztebl 2019; 116(47): A-2195/B-1795/C-1751
- Zaharia OP, et al: Rischio di malattie associate al diabete in sottogruppi di pazienti con diabete di recente insorgenza: uno studio di follow-up di 5 anni. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(9): 68-694.
- Zou X, et al: Nuovi sottogruppi di pazienti con diabete insorto in età adulta nelle popolazioni cinesi e statunitensi. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(1): 9-11.
- Dennis JM, et al. Progressione della malattia e risposta al trattamento in sottogruppi di diabete di tipo 2 guidati dai dati, rispetto ai modelli basati su semplici caratteristiche cliniche: un’analisi basata sui dati degli studi clinici. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(6): 442-451.
- Udler MS, et al. Punteggi di rischio genetico per la diagnosi del diabete e la medicina di precisione. Endocr Rev. 2019 Dic; 40(6): 1500-1520.
- Udler MS, et al.: I loci genetici del diabete di tipo 2 informati dalle associazioni multi-trait indicano i meccanismi e i sottotipi della malattia: Un’analisi di clustering soft. PLoS Med 2018; 15(9): e1002654.
- Mahajan A, et al: Raffinare l’accuratezza dell’identificazione del target validato attraverso la mappatura fine delle varianti codificanti nel diabete di tipo 2. Nature Genetics 2018; 50: 559-571.
HAUSARZT PRAXIS 2020; 15(12): 29-30 (pubblicato il 12.12.20, prima della stampa).