Il 29° ECTRIMS (Congresso del Comitato Europeo per la Ricerca e il Trattamento della Sclerosi Multipla) e il 18° RIMS (Conferenza Annuale della Riabilitazione nella SM) si sono svolti a Copenhagen dal 2 al 5 ottobre 2013. Con quasi 8000 partecipanti, il congresso ha avuto più visitatori che mai. L’elevato numero di partecipanti indica il grande impegno scientifico e l’interesse per una migliore comprensione e trattamento di questa comune malattia neurologica, con le sue conseguenze mediche e socio-economiche talvolta gravi. In questo articolo, gli aspetti più interessanti e importanti di questo importante congresso, dal punto di vista degli autori, sono presentati in forma breve e senza pretendere di essere completi.
Terapie consolidate
Interferoni e glatiramer acetato: la diagnosi più precoce possibile e l’inizio tempestivo della terapia con le terapie approvate (interferoni beta 1a s.c./i.m., Rebif® e Avonex®, 1b s.c., Betaferon®, e glatiramer acetato, Copaxone®) possono comprovare un’influenza positiva sul decorso della malattia e una riduzione della mortalità.
I beta-interferoni pegilati sono in fase di sviluppo. La loro efficacia e tollerabilità è stata dimostrata in alcuni studi. Secondo i risultati dello studio iniziale, l’effetto nella risonanza magnetica è migliore con l’applicazione ogni quindici giorni rispetto all’applicazione mensile (studio ADVANCE).
Fingolimod (Gilenya®): L’effetto terapeutico noto è stato ora dimostrato come sostenuto per cinque anni. Il 33% dei pazienti è libero dall’attività della malattia dopo due anni (clinicamente, radiologicamente; dopo un anno circa il 46%). Per quanto riguarda le reazioni avverse note, non ci sono nuovi dati rilevanti sulla sicurezza.
Natalizumab (Tysabri®): L’iniezione sottocutanea di natalizumab potrebbe essere un’alternativa alla somministrazione endovenosa in futuro (Woodworth et al., poster 529). Si stanno studiando le modifiche del dosaggio e dell’intervallo di trattamento (ad esempio, Ryerson et al., poster 1068).
Attualmente sono noti oltre 400 casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in tutto il mondo in pazienti con SM trattati con natalizumab. Oltre ai tre fattori di rischio noti per la PML (durata della terapia >2 anni, immunosoppressione prima del trattamento, stato di JCV-AK utilizzando StratifyJCV™: positivo), si stanno studiando altri parametri per una migliore valutazione del rischio. Il livello del titolo JCV-AK (StratifyJCV™) sembra avere un significato per il rischio (titoli più alti = rischio più elevato; [1]) e potrebbe essere utile per la diagnosi di PML (titoli in aumento). Una percentuale significativamente ridotta di linfociti T CD4 positivi che esprimono la L-selectina può anche significare un rischio maggiore di PML [2].
Per confermare la diagnosi di PML, devono essere eseguite almeno tre punture lombari con JCV-PCR nel liquor (risultati falsi negativi) prima di eseguire una biopsia cerebrale. La sindrome da ricostituzione immunitaria infiammatoria (IRIS) si manifesta solitamente tre o quattro settimane dopo la rimozione di natalizumab dall’organismo (plasmaferesi). A livello profilattico, si possono provare meflochina, mirtazapina o cidofovir (attenzione: è necessaria la nefroprotezione). Durante l’IRIS si raccomandano impulsi ripetitivi di steroidi. A causa dell’elevato rischio di crisi epilettiche, deve essere presa in considerazione la somministrazione di anticonvulsivanti. Complessivamente, il 77% dei pazienti con SM con PML sopravvive.
Nuove terapie
Alemtuzumab: Alemtuzumab (Lemtrada®) ha ricevuto l’approvazione nell’UE il 17 settembre 2013 per il trattamento della sclerosi multipla attiva, recidivante-remittente. L’attività deve essere dimostrata clinicamente o radiologicamente, anche se non sono stati definiti criteri precisi per questo. In Svizzera, la richiesta di autorizzazione è in sospeso con Swissmedic. L’approvazione si è basata su CAMMS223 (pazienti naïve al trattamento; riduzione relativa del tasso di ricaduta annuale rispetto all’interferone beta-1a s.c. 74%). [p<0,001]), il CARE-MS 1- (pazienti naïve al trattamento; riduzione relativa del tasso di ricaduta annuale rispetto all’interferone beta-1a s.c. 54,9%. [p<0,0001]) e lo studio CARE-MS 2 (terapia di escalation; riduzione relativa del tasso di ricaduta annuale rispetto all’interferone beta-1a s.c. 49,4%. [p<0,0001]).
Sulla base dei dati attualmente disponibili, si può affermare che l’effetto terapeutico del trattamento dura fino al terzo anno. Non sono emersi nuovi aspetti per quanto riguarda il profilo di sicurezza. Le reazioni avverse al farmaco più importanti includono i disturbi tiroidei autoimmuni (iper- e ipotiroidismo), che si verificano in circa il 36% dei pazienti trattati entro 48 mesi. Notare i casi di porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), che si manifesta in forma grave in circa l’1% dei pazienti trattati, generalmente 14-36 mesi dopo l’esposizione iniziale. Le nefropatie, compresa la sindrome di Goodpasture (glomerulonefrite anti-GBM), si verificano in circa lo 0,3% dei pazienti. Le reazioni associate all’infusione devono essere previste durante l’infusione (5 giorni di fila nel primo anno, 3 giorni di fila nel secondo anno à 12 mg di alemtuzumab).
Dimetil fumarato: il dimetil fumarato (Tecfidera®) è stato approvato negli Stati Uniti dal 27 marzo 2013 per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla. L’approvazione è stata richiesta ed è in attesa in Svizzera e nell’UE.
L’approvazione si basa su due grandi studi pivotali, DEFINE (riduzione relativa del tasso di ricaduta annuale rispetto al placebo 47% [p<0,001]) e CONFIRM (riduzione relativa del tasso di ricaduta annuale rispetto al placebo 44% [p<0,001], rispetto al glatiramer acetato 28,6% [p<0,05]), che hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia del dimetil fumarato nel trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla.
Sulla base dei dati attualmente disponibili, si può affermare che l’effetto della terapia continua fino al quarto anno. Il 23% dei pazienti è libero dall’attività della malattia dopo due anni (clinica, radiologica; dopo un anno circa il 50%; dati raggruppati di DEFINE e CONFIRM).
Le reazioni avverse al farmaco più comuni includono le cosiddette “vampate” e gli effetti collaterali gastrointestinali. Occorre prestare attenzione ai rari casi di leucopenia e disfunzione renale. In Europa, sono stati segnalati quattro casi di PML con il dimetil fumarato (2 pazienti con SM, 2 pazienti con psoriasi). I casi hanno in comune il fatto che i pazienti erano precedentemente persistentemente leucopenici per almeno sei mesi.
Teriflunomide: la teriflunomide (Aubagio®) è stata approvata in Svizzera il 5.11.2013 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente.
Alla base dell’approvazione c’erano due studi di fase III, il TEMSO (riduzione relativa del tasso di ricaduta annuale rispetto al placebo 31,5% [p<0,001]) e lo studio TOWER (riduzione relativa del tasso di ricaduta annuale rispetto al placebo 36,3% [p<0,001]).
Gli effetti collaterali più comuni sono stati l’aumento degli enzimi epatici, il mal di testa, l’assottigliamento dei capelli, la diarrea e la parestesia.
I primi risultati sono stati ottenuti all’ECTRIMS da uno studio internazionale di fase III (TOPIC; Miller et al.) in pazienti con sindrome clinicamente isolata (CIS). Rispetto al placebo, il rischio di sviluppare una SM clinicamente definita è stato ridotto del 42,6%. Il rischio di sviluppare un’altra ricaduta o una nuova lesione visibile alla risonanza magnetica è stato ridotto del 35% (riduzione del rischio relativo).
Fattori di rischio
Mese di nascita: la sospetta associazione tra il mese di nascita e l’incidenza della sclerosi multipla è probabilmente dovuta a un errore di tipo 1. Secondo un documento di Willer et al. [3], si è ipotizzato che una nascita in primavera aumentasse il rischio di sviluppare la sclerosi multipla e che una nascita in inverno diminuisse il rischio. In un poster di Fiddes et al. (Poster 415) ha dimostrato che il mese di nascita nella popolazione generale varia molto stagionalmente, di anno in anno e di Paese in Paese. Se questo non viene corretto nell’analisi, c’è un alto rischio di un risultato falso positivo.
Alcol, obesità, fumo e consumo di sale: anche il consumo di alcol e l’obesità sono stati identificati come fattori di rischio per la sclerosi multipla. L’uso di nicotina è noto da tempo come fattore di rischio. La dose cumulativa di fumo determina il livello di rischio. Dopo l’interruzione della nicotina, il rischio diminuisce nuovamente solo dopo dieci anni [4]. Si dice anche che l’attività della malattia della sclerosi multipla dipenda dal consumo di sale. Il rapporto di probabilità è di 3,5 per ogni grammo di consumo di sale al giorno (Correale et al., poster 119).
Patogenesi
Una nuova interessante spiegazione dello sviluppo della sclerosi multipla è l’ipotesi del retrovirus-superantigene. Come causa della coesistenza di infiammazione e degenerazione, questo concetto patogenetico presuppone che i retrovirus endogeni umani (HERV) e le loro proteine di rivestimento codificate contribuiscano come superantigeni alle risposte infiammatorie osservate nella sclerosi multipla [5]. È possibile che questo effetto si estenda sia alle cellule T che alle cellule B. Potrebbe essere possibile sviluppare nuovi approcci terapeutici comprendendo i meccanismi di inibizione o disinibizione dell’espressione di HERV.
Jochen Vehoff, MD
Pratica medica. Stefanie Müller
Prof. Dr. med. Barbara Tettenborn
Fonte: 29° Congresso del Comitato Europeo per la Ricerca e il Trattamento della Sclerosi Multipla (ECTRIMS) e 18° Conferenza Annuale della Riabilitazione nella SM (RIMS), 2-5 ottobre 2013, Copenhagen.
Letteratura:
- Trampe, et al: Anticorpi anti virus JC in un’ampia coorte tedesca di sclerosi multipla trattata con natalizumab. Neurologia 2012; 78(22): 1736-1742.
- Schwab N, et al: La L-selectina è un possibile biomarcatore del rischio individuale di PML nei pazienti con SM trattati con natalizumab. Neurologia 2013 3 settembre; 81(10): 865-871.
- Willer CJ, et al: Tempistica della nascita e rischio di sclerosi multipla: studio basato sulla popolazione. BMJ 2005; 330: 120.
- Hedström AK, et al: Fumo e suscettibilità alla sclerosi multipla. Eur J Epidemiol 2013 Nov; 28(11): 867-874. doi: 10.1007/s10654-013-9853-4. Epub 2013 Oct 22.
- Emmer A, et al: Ipotesi del superantigene del Retrovirus nella sclerosi multipla. Nervenarzt 2013; 84: 1245-1246.
InFo Neurologia & Psichiatria 2014; 12(1): 42-45
