Il Meeting annuale dell’AACR è il luogo in cui la comunità della ricerca sul cancro si riunisce per esplorare e superare i confini della scienza alla ricerca delle prossime scoperte nel trattamento del cancro. Questo obiettivo è stato raggiunto anche quest’anno in modo impressionante. Con i nuovi approcci terapeutici nel campo dei linfomi e dei tumori solidi, sono state individuate due opzioni particolarmente promettenti.
I pazienti con linfomi CD30-positivi recidivati o refrattari sono stati sottoposti a una nuova opzione di trattamento cellulare [1]. Questo combina le cellule natural killer (cellule NK) con un anticorpo bispecifico. Le cellule NK sono ottenute dal sangue del cordone ombelicale, pre-attivate con citochine ed espanse in laboratorio. L’anticorpo bispecifico si lega al CD30 delle cellule di linfoma e al 16A delle cellule NK. Lo studio di fase II/III ha incluso 22 pazienti con linfoma che avevano avuto una ricaduta dopo molti trattamenti diversi. Tutti i pazienti, tranne uno, avevano ricevuto in precedenza l’immunoterapia con un inibitore di PD-1, 14 erano stati sottoposti a trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche e due avevano ricevuto in precedenza la terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR). I pazienti avevano ricevuto in media sei terapie precedenti per la malattia recidivata o progressiva, ma alcuni avevano ricevuto fino a 14 terapie precedenti. In questo studio, i pazienti sono stati sottoposti a condizionamento immunocellulare con fludarabina e ciclofosfamide, seguito da due cicli del nuovo complesso di cellule AFM13/NK e da infusioni aggiuntive di AFM13 da solo 7, 14 e 21 giorni dopo la seconda infusione di cellule complessate. Il nuovo complesso cellula-anticorpo è stato somministrato in dosi di 1 milione, 10 milioni o 100 milioni di cellule/kg; la dose più alta è stata scelta come dose raccomandata per la fase II.
I risultati sono impressionanti. Complessivamente, il 53% dei pazienti ha avuto una risposta completa al trattamento, il 37% una risposta parziale e l’11% una progressione della malattia. Il tasso di risposta complessivo per i pazienti che hanno ricevuto una dose maggiore è stato del 100% (13 pazienti), con otto pazienti che hanno risposto completamente e cinque che hanno risposto parzialmente. A un follow-up mediano di 9 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione è stato del 52% e il tasso di sopravvivenza globale dell’81%. I tassi corrispondenti nei pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase II sono stati del 67% e del 93%. Inoltre, il profilo di tollerabilità è eccellente, senza casi di sindrome da rilascio di citochine, sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) o malattia da trapianto-vs-host. lo studio fornisce la prova che l’esecuzione di infusioni di cellule NK di tipo memory con un engager combinato può portare a eccellenti risposte a breve termine in modo antigene-specifico. Tuttavia, è necessario un periodo di follow-up più lungo, poiché cinque dei pazienti con risposta completa hanno avuto una ricaduta entro un anno dal follow-up.
Affrontare i tumori solidi con le cellule CAR-T
La terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) ha ottenuto risultati impressionanti nei pazienti con tumori ematologici, ma mancano risultati simili per i pazienti con tumori solidi. Ora, un nuovo costrutto CAR-T che ha come bersaglio l’antigene tumore-specifico claudina 6 (CLDN6) sta mostrando una promettente attività preliminare nei tumori solidi avanzati recidivati o refrattari, in particolare nel tumore testicolare e ovarico, secondo i dati iniziali. Questa nuova terapia CAR-T, somministrata come monoterapia e in combinazione con un vaccino a base di mRNA progettato per potenziare le risposte delle cellule T, ha mostrato una robusta infiltrazione di cellule T sei settimane dopo l’infusione in uno studio di fase I. Su 14 pazienti valutabili con tumori solidi CLDN6-positivi, sei hanno mostrato una risposta parziale alla terapia – quattro che hanno ricevuto la monoterapia CAR-T e due, con la combinazione di agente CAR-T e vaccino.
Finora, l’uso della terapia CAR-T per trattare i tumori solidi è stato deludente. È stato ampiamente ostacolato dalle difficoltà nell’identificare i bersagli che risparmiano le cellule sane, mantenendo una risposta adeguata delle cellule T nel tempo. La claudina 6 è un bersaglio promettente perché la proteina è espressa in modo anomalo in diversi tipi di cancro, tra cui quello testicolare, ovarico, uterino e polmonare, ma non nel tessuto adulto sano. Nella prima parte dello studio di fase I, i pazienti hanno ricevuto dosi crescenti di monoterapia con CLDN6-CAR-T dopo la deplezione dei linfociti. Nella parte 2, i pazienti hanno ricevuto dosi maggiori di terapia combinata BNT211, con il vaccino mRNA (CARVac) somministrato ogni due o tre settimane, fino a 100 giorni dopo il trasferimento delle cellule CAR-T. Dei 16 pazienti inclusi, quattro con tumore testicolare e due con tumore ovarico hanno mostrato una risposta parziale, corrispondente a un tasso di risposta obiettiva del 43%. Il tasso di controllo della malattia è stato dell’86%. I ricercatori hanno anche osservato un approfondimento delle risposte parziali 12 settimane dopo l’infusione. La terapia è stata particolarmente promettente in cinque pazienti con tumore al testicolo trattati con la dose più alta delle due: una risposta completa, tre risposte parziali e un caso con malattia stabile. Questo gruppo ha raggiunto un tasso di risposta obiettiva dell’80% e un tasso di controllo della malattia del 100%.
Congresso: Riunione annuale dell’Associazione americana per la ricerca sul cancro (AACR) 2022
Letteratura:
- Risposte davvero impressionanti nel linfoma con una nuova terapia cellulare. Medscape. 11.4.2022. Riunione annuale AACR 2022. Astratto CT003.
- La nuova terapia CAR T per i tumori solidi: un ‘progresso entusiasmante’. Medscape. 18.4.2022. AACR 2022
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2022; 10(3): 17 (pubblicato il 22.6.22, in anticipo sulla stampa).
