Opzioni diagnostiche e terapeutiche per la GERD

La malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD) è una delle patologie più comuni nei Paesi industrializzati occidentali. Nuovi metodi diagnostici e approfondimenti sulla fisiopatologia (ad esempio, la tasca acida) rendono possibili nuove terapie. Il focus della formazione è sugli inibitori della pompa protonica (PPI) e sugli antiacidi alginati.

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La malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD) è una condizione definita dal reflusso del contenuto gastrico nell’esofago e dai conseguenti sintomi fastidiosi e/o complicazioni [1]. Con una prevalenza dal 10% al 20% e un’incidenza di circa 5 persone su 1000 all’anno, è una delle malattie più comuni nei Paesi industrializzati occidentali [2]. Secondo le indagini epidemiologiche, la prevalenza è addirittura aumentata in modo significativo negli ultimi due decenni, con conseguente aumento dei costi nel sistema sanitario [3].

Nuovi metodi diagnostici e approfondimenti associati sulla fisiopatologia, come lo sviluppo postprandiale di una tasca acida, consentono nuove terapie.

Patogenesi e fattori di rischio

La GERD ha una patogenesi multifattoriale, con un’alterata funzione della barriera antireflusso, costituita dallo sfintere esofageo inferiore e dai muscoli diaframmatici, che gioca un ruolo cruciale [4]. La malattia da reflusso grave è più comune nei pazienti con un’ernia iatale assiale di grandi dimensioni. La causa più comune del reflusso da lieve a moderato è il rilassamento transitorio dello sfintere esofageo inferiore (TLESR). Inoltre, fattori come la riduzione del tono a riposo dello sfintere esofageo, l’inefficacia della motilità esofagea, con conseguente inadeguatezza della clearance, il ritardo dello svuotamento gastrico, la riduzione della salivazione o l’alterata resistenza dei tessuti possono influenzare lo sviluppo della malattia [5].

Anche diversi fattori di rischio possono favorire lo sviluppo della GERD. Questi includono l’età avanzata, l’obesità, il consumo di alcol e il fumo, ma anche la gravidanza [5,6]. Inoltre, diversi farmaci possono causare la malattia da reflusso. Questi includono farmaci che hanno un effetto rilassante sullo sfintere esofageo inferiore, come i calcio antagonisti, gli anticolinergici, la teofillina e i nitrati. Anche gli oppiacei e gli steroidi, che causano gastroparesi, e i farmaci antinfiammatori non steroidei, che influenzano la resistenza dei tessuti, possono aumentare il rischio di GERD [7].

Lo spettro clinico

Il quadro clinico copre un ampio spettro clinico che può essere suddiviso in diverse categorie [8]:

malattia da reflusso non erosiva (NERD)
esofagite da reflusso erosiva (ERD)
Esofago di Barrett
Complicazioni della GERD (per esempio stenosi peptica, adenocarcinoma esofageo)
Manifestazioni extra-esofagee (ad esempio globus, tosse, raucedine, erosioni dentali).
esofago ipersensibile
Disturbi funzionali da reflusso (cioè nessuna evidenza oggettiva di GERD).

Fino al 70% dei pazienti con sintomi tipici di GERD ha una mucosa esofagea normale e può quindi essere classificato nel sottogruppo NERD [9]. Ciò significa che il reflusso di acido gastrico provoca sintomi, ma non provoca alterazioni della mucosa visibili per via endoscopica. Al contrario, le erosioni della mucosa rilevabili per via endoscopica sono definite ERD.

L’esofago di Barrett viene riscontrato nel 5-15% dei pazienti che si sottopongono a endoscopia per i sintomi del reflusso cronico. Questo è definito dall’epitelio squamoso multistrato dell’esofago che si trasforma metaplasticamente in un epitelio cilindrico monostrato, altamente prismatico. L’esofago di Barrett è una condizione precancerosa con un rischio dello 0,5% per anno paziente di sviluppare un adenocarcinoma. Tuttavia, una percentuale non trascurabile di pazienti con esofago di Barrett (Fig. 2) è asintomatica e quindi difficile da diagnosticare in tempo [10].

Le complicazioni della GERD possono manifestarsi sia all’interno che all’esterno dell’esofago. Nell’esofago, possono verificarsi esofagite, stenosi o esofago di Barrett, già descritti. Le complicazioni extra-esofagee includono laringite, tosse cronica, asma non atopica ed erosioni dentali. Esiste anche una possibile associazione tra GERD e faringite, sinusite, fibrosi polmonare idiopatica e otite media ricorrente.
L’esofago ipersensibile descrive i pazienti che hanno un’aumentata percezione dei sintomi a causa di una maggiore sensibilità, sebbene gli eventi di reflusso siano formalmente nella norma. L’abbassamento della soglia del dolore esofageo può avere cause sia nervose centrali che periferiche. I cambiamenti erosivi riconoscibili endoscopicamente non sono presenti in un esofago ipersensibile. I sintomi possono avere varie cause, tra cui lo stiramento dell’esofago dovuto al reflusso o alla stimolazione chimica da parte dell’acido. La percezione dei sintomi può essere esacerbata dallo stress fisico (ad esempio, la privazione del sonno nei lavoratori a turni) o dai disturbi d’ansia, nel qual caso i sintomi esofagei possono verificarsi anche in assenza di stimolazione esofagea fisiologica o patologica [11].

Diagnostica

Un’anamnesi differenziata è fondamentale per la diagnosi di GERD. Il primo passo è registrare i sintomi (scheda 1). I sintomi tipici del reflusso sono il bruciore allo stomaco e il rigurgito di acido. Ma anche altri sintomi, come il dolore epigastrico, il dolore toracico, la difficoltà a deglutire (disfagia), la deglutizione dolorosa (odinofagia), il bruciore alla gola o l’aumento dello sfrigolio possono essere associati alla GERD. Oltre a registrare i sintomi, occorre anche chiarire altri disturbi del tratto gastrointestinale (ad esempio, sintomi di stomaco o intestino irritabile) e fare un’anamnesi farmacologica dettagliata [8].

Se i pazienti avvertono i sintomi tipici del reflusso una o due volte alla settimana, che a loro volta comportano un peggioramento della qualità della vita, la GERD è considerata probabile. Se non ci sono sintomi di allarme come disfagia, odinofagia, perdita di peso involontaria o anemia, inizialmente si può somministrare una terapia empirica con inibitori della pompa protonica (PPI) senza ulteriori diagnosi.

Un’ulteriore diagnosi è necessaria se i pazienti presentano sintomi di allarme, non rispondono alla terapia con PPI o i sintomi sono presenti da molto tempo (tab. 2) [12].

L’esofagogastroduodenoscopia offre l’opportunità di valutare i cambiamenti della mucosa esofagea e di prelevare biopsie mucose, se necessario. È particolarmente necessario quando sono presenti sintomi di allarme. Tuttavia, lo screening endoscopico generale dei pazienti con sintomi di GERD non è raccomandato [8].

Se l’endoscopia rileva difetti epiteliali (erosioni) a chiazze, striature o confluenze circolari, la classificazione dell’esofagite da reflusso deve basarsi sui criteri di Los-Angeles. Va notato che l’esofagite da reflusso di grado A e B (Tab. 3) può essere riscontrata in almeno il 15% della popolazione generale [13].

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212097113700463#cesec50

Inoltre, altri risultati come stenosi, ulcera, anello di Schatzki, metaplasia o ernie iatali devono essere documentati nel referto dei risultati. Altre anomalie come eritema, granulazione, transizione indistinta dell’area mucosa dall’epitelio squamoso a quello cilindrico, aumento dei segni vascolari nell’esofago distale, edema o prominenza delle pieghe mucose, tuttavia, non sono diagnosticamente rilevanti [8].

Se sono presenti erosioni o NERD, non è necessario eseguire biopsie mucose. Tuttavia, se si sospetta un’esofagite eosinofila, è necessario prelevare almeno quattro o sei biopsie da diverse altezze dell’esofago.

Se i sintomi del reflusso sono presenti da diversi anni, è necessaria un’endoscopia per escludere l’esofago di Barrett. La diagnosi di esofago di Barrett si basa sull’evidenza istologica di un epitelio cilindrico metaplastico intestinale specializzato. La descrizione endoscopica deve basarsi sulla classificazione di Praga, che include un’indicazione dell’estensione circonferenziale (C) e massima (M) della metaplasia epiteliale cilindrica. Inoltre, è necessaria una biopsia mirata delle aree mucose sospette con successiva biopsia a quattro quadranti ogni 1-2 cm, per consentire la localizzazione dell’area neoplastica. Se sono presenti cambiamenti infiammatori, la biopsia a quattro quadranti deve essere eseguita di nuovo dopo quattro settimane di terapia con PPI. Se nell’esofago di Barrett viene rilevata una neoplasia intraepiteliale di basso o alto grado o un carcinoma della mucosa, è necessario eseguire una resezione endoscopica [8].

La pH-metria delle 24 ore o la misurazione combinata di pH-impedenza è tipicamente utilizzata nei pazienti con sintomi di reflusso atipici, manifestazioni extra-esofagee o sintomi persistenti, soprattutto in assenza di prove endoscopiche di GERD. Ciò la rende importante nella diagnosi della NERD. Con questo metodo, si possono fare affermazioni sulla presenza di reflusso patologico, sul tipo di reflusso e sulla durata degli episodi di reflusso. È l’unico modo per stabilire un legame diretto tra i sintomi e gli episodi di reflusso acido [12]. Ciò significa che può essere utilizzato per diagnosticare l’esofago ipersensibile o la dispepsia funzionale. Soprattutto nel caso dell’esofago ipersensibile, la correlazione dei sintomi e degli episodi di reflusso è fondamentale, in quanto questa diagnosi suggerisce un numero fisiologico di episodi di reflusso con la percezione simultanea di un numero maggiore.

La manometria esofagea non è adatta alla diagnosi della sola malattia da reflusso. Tuttavia, può essere utilizzato per diagnosticare il dolore toracico e la disfagia.

Inoltre, dovrebbe essere utilizzato prima dell’intervento per ottenere informazioni sulla localizzazione dello sfintere esofageo inferiore o sulla caratterizzazione della motilità tubarica, nonché per escludere diagnosi differenziali rilevanti come l’acalasia o l’ipomotilità nella sclerodermia [8].

La misurazione del reflusso duodenogastroesofageo, gli esami a raggi X o la scintigrafia non dovrebbero essere eseguiti a causa della loro bassa sensibilità [8].

Terapie

I cambiamenti dello stile di vita possono aiutare a migliorare i sintomi del reflusso. Questo include l’evitare i pasti notturni e l’evitare i cibi e le bevande individualmente intollerabili. La riduzione del peso è consigliata ai pazienti in sovrappeso. Inoltre, sollevare la testata del letto può alleviare i sintomi.

L’obiettivo principale della terapia farmacologica è il controllo soddisfacente dei sintomi della GERD, indipendentemente dalla manifestazione clinica. Inoltre, se l’esofagite da reflusso è stata dimostrata per via endoscopica, le lesioni devono guarire e si deve prevenire l’insorgere di complicazioni come emorragie, stenosi o carcinoma.

Inibitori della pompa protonica

Gli inibitori della pompa protonica (IPP) sono farmaci utilizzati per sopprimere l’acidità. Bloccano la funzione della H+/K+-ATPasi nelle cellule vestibolari gastriche e quindi impediscono la secrezione di acido gastrico. Questo dà sollievo ai sintomi.

Nella tipica sindrome da reflusso con risultati endoscopici sconosciuti, si raccomanda un trattamento empirico con la dose standard di PPI per quattro settimane. Lo stesso vale per l’esofagite da reflusso lieve sintomatica o asintomatica, che può essere classificata secondo il grado A o B di Los Angeles. Successivamente, se necessario, si può passare a una terapia “on-demand” con la metà della dose standard. I pazienti con NERD dovrebbero anche ricevere la metà di una dose standard di PPI per quattro settimane, sebbene la dose possa essere aumentata o la durata della terapia estesa se la risposta a questa terapia è inadeguata [8]. Inoltre, è possibile utilizzare un altro IPP. La terapia con PPI a dosaggio pieno per quattro settimane può solitamente ottenere un adeguato controllo dei sintomi e la guarigione di eventuali lesioni nei pazienti con NERD o esofagite erosiva.

Gli IPP possono essere utilizzati anche nella terapia a lungo termine. Questo può essere intermittente, continuo o su richiesta. Tuttavia, la dose efficace più bassa deve essere determinata mediante una riduzione graduale della dose (step down). Nel caso di una remissione stabile a lungo termine nell’ambito di una terapia continua, è possibile anche un tentativo di interruzione [8]. Se è presente un’esofagite da reflusso sintomatica o asintomatica grave di grado C o D di Los Angeles, si consiglia una terapia continua con farmaci PPI a dose standard (due volte al giorno per l’infiammazione e/o i sintomi persistenti) [8].

Alginato

Gli antiacidi a base di alginato permettono di controllare i sintomi anche senza soppressione dell’acido. Pochi minuti dopo l’ingestione, gli antiacidi a base di alginato, come ^Gaviscon®, formano uno strato simile a un gel sulla superficie dell’accumulo di acido nello stomaco grazie al contatto con gli acidi gastrici, prevenendo così meccanicamente gli episodi di reflusso [14,15]. Questa barriera fisica protettiva davanti alla giunzione gastro-esofagea sopprime gli episodi di reflusso acido e non acido durante il giorno e anche in posizione supina [14,16]. Inoltre, l’alginato aderisce all’epitelio esofageo, dove forma uno strato protettivo che può alleviare i sintomi nel tempo.

Pertanto, l’alginato offre un trattamento alternativo per i sintomi persistenti del reflusso. L’alginato può essere utilizzato anche per il controllo dei sintomi nel processo di riduzione graduale della terapia con gli IPP. Inoltre, la combinazione con gli IPP può fornire un sollievo più efficace dai sintomi [17,18].

Altri farmaci

Sebbene gli antiacidi siano inferiori agli IPP e all’alginato nel loro effetto, possono essere utilizzati se necessario. Questo include casi individuali o terapie al bisogno nei pazienti con NERD. Inoltre, è possibile trattare anche le donne in gravidanza. In caso di sintomi lievi durante la gravidanza, la terapia iniziale può essere con un antiacido. Tuttavia, se questo trattamento non funziona o se i sintomi sono gravi, deve essere prescritto un IPP [8]. Poiché gli antiacidi servono solo a neutralizzare l’acido, non possono ridurre il numero di episodi di reflusso e non hanno alcun effetto sulla sacca di acido. I farmaci procinetici, come il domperidone o il baclofene, possono anche prevenire il reflusso gastroesofageo, aumentando il tono dello sfintere esofageo inferiore e accelerando lo svuotamento gastrico [7].

Gli antidepressivi triciclici (TAD) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) servono a ridurre la sensibilità della mucosa esofagea e possono quindi essere utilizzati per trattare l’esofago ipersensibile e il disturbo gastrico funzionale. Sono possibili sia una prescrizione unica che una terapia combinata con un IPP [8].

Gli antagonisti dei recettori H2 hanno un ruolo piuttosto secondario nella terapia della GERD in Svizzera.

Terapia chirurgica

L’intervento chirurgico deve essere fatto solo se c’è una necessità di terapia a lungo termine. Inoltre, l’intervento chirurgico può essere richiesto se sono soddisfatti anche i criteri di indicazione, se si verificano sintomi residui intollerabili indotti dal reflusso o se esiste un’intolleranza agli IPP. Prima di tale procedura, è necessario rilevare il reflusso patologico mediante la misurazione dell’impedenza pH-metrica nelle 24 ore e la manometria esofagea per escludere un disturbo della motilità. Se è indicato un intervento chirurgico antireflusso, la fundoplicazione laparoscopica è la procedura preferita. Il successo terapeutico è paragonabile a quello della terapia con PPI [8].

Terapia aggiuntiva con alginato

Gli inibitori della pompa protonica (PPI) svolgono un ruolo cruciale nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). La loro efficacia rispetto ai trattamenti con placebo e la superiorità rispetto ad altri farmaci sono state dimostrate in numerosi studi [19]. Tuttavia, ci sono sempre pazienti che non rispondono alla terapia con PPI. Gli studi randomizzati mostrano che la percentuale di pazienti con sintomi persistenti di GERD nonostante il trattamento con PPI è di circa il 30% [20]. Dati simili si riscontrano nel trattamento a lungo termine dei disturbi da reflusso cronico. In un sondaggio condotto su 333 pazienti in terapia con PPI da almeno un anno, il 46% ha riferito di soffrire di bruciore di stomaco e/o rigurgito per almeno due giorni alla settimana [21].

In caso di sintomi di reflusso nonostante un’adeguata terapia con PPI, la procedura successiva deve essere adattata di conseguenza. Per questo motivo, è stato pubblicato un algoritmo attuale (Fig. 4), che presenta il work-up e il trattamento dei sintomi di reflusso persistenti con PPI in GERD [22].

Un primo passo importante è quello di confermare la diagnosi di GERD. Se gli IPP sono stati prescritti solo in base ai sintomi clinici, è necessario eseguire ulteriori diagnosi differenziali. Ciò richiede un’attenta anamnesi e un’ulteriore endoscopia, se non è ancora stata effettuata. Se non c’è una spiegazione macroscopica per i sintomi, si consiglia anche di prelevare biopsie dal duodeno, dallo stomaco e dall’esofago. Nei singoli casi, anche le comorbidità psicologiche possono avere un ruolo e devono essere prese in considerazione [22].

Se è stata rilevata la GERD, si può innanzitutto lavorare con il paziente per migliorare la compliance e/o ottimizzare l’assunzione. Anche i cambiamenti dello stile di vita, come dormire a sufficienza o ridurre il peso nei pazienti in sovrappeso, possono contribuire a un controllo soddisfacente dei sintomi [22].

Se queste misure non portano al successo desiderato, una modifica del preparato PPI e/o un aumento della dose sono una possibilità per ottimizzare la terapia [22]. Tuttavia, poiché in molti pazienti la terapia con PPI da sola non è sufficiente ad alleviare efficacemente i sintomi, a questo punto si raccomanda un trattamento aggiuntivo con alginato (vedere il riquadro “La tasca acida come bersaglio terapeutico nel trattamento della GERD”). Nei pazienti con malattia da reflusso non erosiva (NERD), la combinazione con l’alginato porta a un miglioramento significativo dei sintomi rispetto alla monoterapia con PPI (omeprazolo) [32].

Se i sintomi persistono, è consigliabile rivolgersi a un gastroenterologo per ulteriori chiarimenti, utilizzando una diagnostica funzionale specializzata [22]. Le diagnosi differenziali importanti in questo caso sono:

un esofago ipersensibile
Disturbi della motilità dell’esofago
bruciore di stomaco funzionale

In base alla diagnosi, si possono poi prendere in considerazione opzioni terapeutiche adattate o ulteriori.

Antiacidi e alginato nel processo step-down

Sebbene gli IPP siano per lo più ben tollerati, possono verificarsi degli effetti collaterali (riquadro “Effetti collaterali degli IPP”). Tuttavia, gli IPP vengono solitamente utilizzati per il trattamento prolungato o a lungo termine della GERD. Tuttavia, è necessario utilizzare una riduzione graduale della dose per determinare la dose efficace più bassa, al fine di minimizzare il rischio di effetti avversi. In caso di remissione stabile a lungo termine sotto terapia continua con PPI, si può anche tentare di interrompere la terapia [8].

Sia durante la riduzione graduale della dose, il cosiddetto processo di step-down, sia quando si sospendono gli IPP nel processo di step-off, è utile un ulteriore trattamento orientato ai sintomi. Come dimostrato in studi controllati con placebo su volontari sani, la brusca interruzione dei PPI dopo quattro o otto settimane di trattamento porta a un rimbalzo acido con un aumento del rischio di sintomi dispeptici [34,35]. Sebbene il valore di questi risultati nei pazienti con malattia da reflusso sia controverso, il rischio di rimbalzo acido sintomatico dovrebbe essere minimizzato. Pertanto, oltre alla riduzione graduale della dose, si consiglia l’uso di un antiacido o di un alginato secondo le necessità [36].

Messaggi da portare a casa

In caso di sintomi tipici del reflusso senza sintomi di allarme, si può effettuare una terapia empirica con inibitori della pompa protonica (PPI) senza ulteriori diagnosi.
In caso di sintomi di allarme, di mancata risposta alla terapia con IPP o di disturbi a lungo termine, sono necessarie ulteriori diagnosi. Se l’endoscopia non fornisce una diagnosi definitiva, si deve prendere in considerazione la misurazione combinata dell’impedenza del pH nelle 24 ore.
Un preparato antiacido a base di alginato può essere utilizzato in combinazione con gli IPP, nonché in monoterapia per l’intolleranza agli IPP o durante il tapering degli IPP per il controllo dei sintomi nel processo di step-down e step-off.
La terapia chirurgica è indicata solo nei casi di necessità di terapia a lungo termine, sintomi residui intollerabili o intolleranza agli IPP.

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