Opzioni terapeutiche per i tumori ricorrenti o metastatici

Una “Sessione speciale” al Congresso ESMO si è concentrata sui meningiomi. Sebbene questi tumori cerebrali siano trattati principalmente per via chirurgica, la radioterapia o la terapia sistemica possono essere necessarie per i meningiomi di grado superiore che possono crescere in modo invasivo.

(ee) Un’introduzione alla classificazione e alla patologia molecolare dei meningiomi è stata fornita dal Prof. Christian Mawrin, MD, Direttore dell’Istituto di Neuropatologia dell’Università Otto von Guericke di Magdeburgo, Germania. I meningiomi sono i tumori intracranici più comuni: rappresentano il 54% di tutti i tumori benigni, ma anche l’1% di tutti i tumori cerebrali maligni. Le donne hanno una probabilità da due a tre volte maggiore di essere colpite da meningiomi rispetto agli uomini.

Circa l’80% dei meningiomi appartiene al gruppo di tumori di grado I, il 20% corrisponde al grado II (meningiomi atipici) e meno dell’1% sono tumori anaplastici di grado III. La prognosi dei meningiomi è solitamente buona, ma i meningiomi di grado II e III sono associati a una significativa morbilità e mortalità. I meningiomi ricorrenti sono a rischio di crescita invasiva. Si distingue un’intera gamma di sottotipi patologici, ad esempio meningiomi angiomatosi, fibromatosi e secretori di grado I.

Classificazione secondo i gradi Simpson

Sulla base dell’osservazione che i pazienti con neurofibromatosi di tipo 2 (NR2) sviluppano frequentemente meningiomi, la perdita del gene NF2 sul cromosoma 22q è stata identificata come l’alterazione genetica più importante che porta allo sviluppo dei meningiomi. Le alterazioni di NF2 si trovano nel 40-50% di tutti i meningiomi sporadici e nel modello murino è stato dimostrato che la perdita di NF2 è il passo iniziale nello sviluppo dei meningiomi. La progressione di un meningioma di grado I verso una forma più aggressiva è legata all’inattivazione dei geni soppressori. I cambiamenti nei geni CDKN2A/CDKN2B sul cromosoma 9p svolgono un ruolo particolarmente importante.

Molto importante nella valutazione dei meningiomi è la localizzazione: i meningiomi nella convessità mostrano più spesso alterazioni NF2, mentre i meningiomi della base cranica, che recidivano più spesso dei meningiomi della convessità, sono più spesso di tipo selvaggio NF2.

Dopo la resezione, i meningiomi vengono classificati secondo il sistema di classificazione di Simpson (Tab. 1) . Questo risale al 1957 ed è ancora attuale! La classificazione è importante per valutare il rischio di recidiva: questo è circa il 10% per Simpson 1, circa il 20% per Simpson 2 e ancora maggiore per i gradi Simpson più alti.

Radioterapia per i meningiomi

Il Prof. Dr. med. Damien Weber, medico capo del Centro di Protonterapia, Istituto Paul Scherrer, Villigen, ha fornito informazioni sulle possibilità della radioterapia. Un tempo i meningiomi erano considerati resistenti alle radiazioni, ma oggi la radioterapia è considerata un trattamento adiuvante efficace. Per i meningiomi di grado I e una resezione Simpson ≥3, la radioterapia dopo l’intervento chirurgico migliora il controllo del tumore. Tuttavia, non è ancora chiaro quando debba essere somministrata la radiazione, cioè se debba avvenire subito dopo l’intervento chirurgico o solo dopo la progressione, e a quale dosaggio. Per questo motivo, l’EORTC ha avviato uno studio corrispondente nel 2004.

Per i meningiomi di grado superiore, la maggior parte degli studi retrospettivi mostra un effetto migliore della radioterapia a dosi più elevate. Per questo motivo, l’EORTC sta studiando la radioterapia adiuvante, post-operatoria ad alte dosi per i meningiomi non benigni in uno studio di fase II. I pazienti con resezione incompleta (Simpson ≥3) vengono irradiati con 70 Gy. I primi risultati sono attesi nel 2016.

Rimane aperta anche la questione se irradiare i meningiomi di grado II dopo una resezione completa (Simpson 1). Diversi studi dimostrano che il tasso di recidiva è maggiore nei pazienti non irradiati rispetto a quelli che hanno ricevuto la radioterapia. Tuttavia, la radioterapia non è raccomandata nella maggior parte dei centri.

In uno studio attualmente condotto dal Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), i pazienti sono suddivisi in tre gruppi di rischio: I pazienti a basso rischio (grado OMS I, tutti i gradi Simpson) vengono osservati ma non irradiati; i pazienti a rischio intermedio (grado OMS II, Simpson ≤3; grado OMS I con recidiva) ricevono una radioterapia con 54 Gy; i pazienti ad alto rischio (tutti gli altri) ricevono una radioterapia con 60 Gy. I risultati sono attualmente ancora in sospeso.

Terapia sistemica

I meningiomi ricorrenti, progressivi o metastatici non possono più essere trattati con la chirurgia o la radioterapia, ha spiegato il Prof. Matthias Preusser, MD, Università di Medicina di Vienna. Finora non ci sono quasi studi sulle terapie sistemiche e si sa poco sui biomarcatori e sui bersagli. I pochi dati disponibili sulle sostanze mirate provengono per lo più da rapporti di casi, piccoli studi non controllati e analisi retrospettive. Finora non è stato dimostrato alcun beneficio dell’interferone-alfa, degli analoghi dell’octreotide, del mifepristone, del megestrolo acetato, dell’imatinib, dell’erlotinib o del gefitinib. Le sostanze potenzialmente efficaci sono:

Bevacizumab; mostra bassi tassi di risposta negli studi più piccoli. Attualmente, l’uso di bevacizumab nei meningiomi è oggetto di due studi.
Sunitinib, un inibitore della tirosin-chinasi, mostra efficacia in un attuale studio di fase II su 36 pazienti con meningiomi di alto grado e recidive multiple [1]. Il 42% dei pazienti era ancora libero da progressione sei mesi dopo la terapia (endpoint primario). Sulla base di questi risultati, gli autori propongono di condurre uno studio randomizzato.
Recentemente è stato completato anche uno studio di fase II su vatalinib, un altro inibitore della tirosin-chinasi.
La trabectedina ^(Yondelis®), un ingrediente attivo derivato da un mollusco marino (tunicato), è già approvata per il trattamento dei sarcomi e del cancro ovarico. Sono in corso ulteriori studi su vari altri tumori. Dopo un promettente studio in vitro, nel 2015 inizierà uno studio EORTC in più di 30 centri in Europa con pazienti affetti da meningioma di grado II o III ricorrente e per i quali non sono disponibili altre opzioni terapeutiche locali.

Fonte: Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), 26-30 settembre 2014, Madrid.

Letteratura: