Panoramica delle attuali opzioni di trattamento

Oggi, il trattamento delle stenosi carotidee è interdisciplinare e personalizzato. I risultati degli studi precedenti non possono essere facilmente trasferiti alla situazione odierna, perché le condizioni al contorno sono cambiate a causa dei progressi della medicina. Quali sono le opzioni di trattamento? Cosa dicono le linee guida attuali?

L’ictus è una delle principali cause di mortalità e morbilità nei Paesi industrializzati. Oltre alle conseguenze talvolta gravi per i pazienti e per il loro ambiente, gli ictus causano costi elevati per la società. Dai dati dell’Ufficio federale di statistica, l’incidenza degli ictus può essere stimata in circa 16.000 casi all’anno [1]. Di questi, circa il 18% è causato da alterazioni aterosclerotiche nelle arterie cerebrali extracraniche e qui prevalentemente dalle lesioni nell’area stromale carotidea. Ciò significa che tra i 3000 e i 5000 ictus all’anno in Svizzera possono essere attribuiti a stenosi dell’arteria carotide interna.

Fino agli anni ’50, il trattamento della stenosi carotidea si basava solo sulla prevenzione degli ictus e sulla riabilitazione dei deficit neurologici persistenti. Nel 1954, è stata pubblicata per la prima volta la tromboendarterectomia carotidea chirurgica (CEA). A quel tempo, non si poteva parlare di trattamento basato sull’evidenza. Per altri 30 anni, la chirurgia non è riuscita a dimostrare la sua superiorità rispetto alla terapia conservativa. Questo è cambiato negli anni ’90, quando sono stati pubblicati grandi studi multicentrici randomizzati. Questi sono stati in grado di fornire prove della superiorità della terapia chirurgica rispetto a quella conservativa, prima per le stenosi carotidee sintomatiche (NASCET, ECST^)* e successivamente anche per quelle asintomatiche (ACAS, ACST^)** [2].

Naturalmente, un’analisi critica richiede anche la considerazione dei tassi di complicanze perioperatorie, che erano relativamente bassi negli studi citati. Criteri di selezione rigorosi e l’esperienza dei centri coinvolti sono altri fattori che alla fine sono stati decisivi per il riconoscimento del beneficio profilattico della CEA. Per esempio, l’American Heart Association (AHA) richiede un tasso di complicanze perioperatorie rilevabili (morte o ictus nei primi 30 giorni dopo l’intervento) di <6% per la stenosi carotidea sintomatica e <3% per quella asintomatica.

Cambiare gli approcci terapeutici

A causa del rapido sviluppo della medicina e delle nuove scoperte della farmacoterapia, i risultati degli studi sopra citati non possono essere facilmente trasferiti ai giorni nostri. Per esempio, all’epoca dei primi grandi studi randomizzati, la terapia con statine non faceva ancora parte del concetto di BMT (Best Medical Treatment). D’altra parte, le persone fumavano molto di più all’epoca che oggi. Di conseguenza, l’incidenza di ictus nella popolazione colpita è oggi più bassa rispetto al passato. Ad esempio, una meta-analisi di 41 studi [3] ha rilevato un tasso annuale di ictus di 2,3 per 100 persone prima del 2000 e di circa 1 per 100 persone tra il 2000 e il 2010. Ciò si traduce in una riduzione del 39% dell’incidenza di ictus grazie al miglioramento della terapia farmacologica e all’astinenza da nicotina. Pertanto, sorge giustamente la domanda se le raccomandazioni terapeutiche delle linee guida, che si basano sugli studi citati, siano ancora aggiornate. Sono necessari ulteriori studi per rispondere a questa domanda. Nello studio ACST-2, che confronta la BMT con il CEA o la BMT con lo stent, il reclutamento dei pazienti dovrebbe essere completato tra uno o due anni.

Nonostante i risultati convincenti degli studi sopra citati sulle stenosi carotidee asintomatiche con un ARR (Riduzione del Rischio Assoluto) per l’ictus nel gruppo chirurgico del 7,8% in <75 anni, si consiglia cautela per quanto riguarda le raccomandazioni per la terapia nella pratica clinica quotidiana. Secondo lo studio, è possibile prevenire “solo” 46 ictus ogni 1000 CEA in un periodo di 5 anni. In altre parole, il 95% dei pazienti è stato operato per niente. Grazie ai progressi della terapia farmacologica, oggi questo numero potrebbe essere ancora più alto. Idealmente, tra i pazienti con stenosi di alto grado, devono essere selezionati quelli con rischi aggiuntivi di ictus. Nelle raccomandazioni attuali, tuttavia, i pazienti ad alto rischio non sono definiti con precisione, perché non ci sono ancora dati evidenti in merito. Resta da vedere quale nuovo algoritmo per la selezione dei pazienti forniranno gli studi attualmente in corso. I possibili fattori che aumentano il rischio di ictus sono gli infarti silenti alla TAC/RM, la progressione della stenosi, le placche estese, l’eterogeneità delle placche con un elevato contenuto ipodenso (trombotico), l’emorragia nella placca, l’esulcerazione della placca, la riserva cerebrovascolare compromessa o l’embolizzazione spontanea al Doppler transcranico [4].

Secondo le attuali linee guida [5], l’intervento chirurgico può essere preso in considerazione per le stenosi carotidee asintomatiche di grado superiore (>70%), se è presente almeno uno dei fattori di rischio di cui sopra. Un’aspettativa di vita di almeno cinque anni e un tasso di complicanze perioperatorie documentato per ictus o morte <3% nel rispettivo ospedale sono altri criteri che devono essere soddisfatti per l’indicazione chirurgica. La terapia chirurgica è generalmente consigliata per le stenosi sintomatiche di grado medio e alto. Sintomatiche sono le stenosi che portano a un ictus o a un TIA (attacco ischemico transitorio) con corrispondenti deficit neurologici nella metà controlaterale del corpo, alterazioni cognitive e percettive o “amaurosis fugax” omolaterale.

Chirurgia carotidea (CEA) o stenting carotideo per stenosi di alto grado?

A fronte dei risultati di studio convincenti della terapia chirurgica, delle sue limitazioni non rare nei pazienti con prerequisiti sfavorevoli, ma anche delle complicanze tipiche della chirurgia, negli ultimi decenni si è affermata l’angioplastica percutanea con impianto di stent. L’angioplastica come procedura meno invasiva per il trattamento delle patologie vascolari è in aumento da circa 30 anni e ha superato la chirurgia vascolare aperta in termini di numeri, almeno nei Paesi industrializzati. Da un lato, grazie al concetto seducente di trattamento minimamente invasivo, ma anche alla pressione dell’industria multimiliardaria della tecnologia medica, che fa un enorme lavoro pubblico per pubblicizzare i suoi prodotti, l’angioplastica con stenting viene spinta sempre più in primo piano nel trattamento della carotide.

La domanda ora è se lo stenting carotideo sia vantaggioso nelle stenosi di alto grado e senza fattori di rischio aggiuntivi (rischio medio di ictus). Finora sono stati condotti cinque studi randomizzati e controllati sullo stenting carotideo rispetto alla chirurgia aperta (CEA) con l’obiettivo di rispondere a questa domanda (Lexington, CREST-1, ACT-1, SPACE-2 e Mannheim). Una meta-analisi di questi studi non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa nei parametri dell’esito primario, cioè l’endpoint combinato di morte e/o ictus fino a 30 giorni dopo l’intervento, anche se c’era una tendenza a favore della CEA.

Lo studio CREST [6], sponsorizzato dall’azienda Abbott, si distingue da questo gruppo. In questo studio prospettico, la CEA classica è stata confrontata con la chirurgia con stent carotideo in 2522 pazienti. L’aspetto particolarmente insolito nel disegno dello studio è che, oltre alla morte e all’ictus, è stato determinato anche l’infarto miocardico come endpoint primario. La CEA classica è stata significativamente superiore allo stenting in termini di prevenzione dell’ictus. Tuttavia, non appena viene incluso l’infarto miocardico, non c’è più una differenza statisticamente significativa tra gli endpoint primari dei due bracci di trattamento. La conclusione dello studio è stata che lo stent carotideo è uguale alla CEA classica. Tuttavia, la grande domanda è se sia giustificato includere l’infarto miocardico, che è stato definito come un aumento della troponina in questo studio, come endpoint dello studio, o se questa inclusione fosse finalizzata a mettere lo stent carotideo in una luce migliore.

Linee guida attuali ed esperienza clinica

Le attuali linee guida della Società Europea di Chirurgia Vascolare formulano le seguenti raccomandazioni in merito alle indicazioni e alle procedure di trattamento della stenosi carotidea sintomatica:

L’intervento chirurgico è generalmente consigliato per la stenosi carotidea sintomatica di alto grado (70-99%), se l’evento si è verificato non più di sei mesi fa. L’intervento chirurgico deve essere preso in considerazione per una stenosi moderata (50-69%). In >70 anni con stenosi sintomatica di grado moderato e alto, è preferibile l’intervento chirurgico (invece dello stenting). In <70 anni con stenosi sintomatica, lo stenting può essere offerto come alternativa all’intervento chirurgico.

Soprattutto nel caso di stenosi sintomatiche moderate, la condizione della placca è spesso decisiva per l’indicazione. L’elevato contenuto di calcio e l’omogeneità delle placche indicano una certa “stabilità” e quindi un rischio piuttosto basso di ulteriore embolizzazione cerebrale. Prima di dare l’indicazione per l’intervento, in questo caso il BMT deve essere ampliato. Le placche ateromatose ipodense con ulcerazione o emorragia, ma anche i trombi fluttuanti, invece, richiedono un intervento chirurgico/intervento anche in assenza di una stenosi emodinamicamente rilevante.

Tuttavia, ci sono anche situazioni in cui lo stent presenta chiari vantaggi rispetto alla chirurgia. L’esempio classico è il “collo ostile” o “collo difficile” nella stenosi ricorrente sintomatica dopo CEA, dissezione del collo o radiazione. Lo stent è preferito anche nel caso di una localizzazione estremamente craniale della stenosi, perché in quel punto l’accesso chirurgico è difficile. Le stenosi in tandem, soprattutto quelle intracraniche a valle, spesso richiedono un’angiografia cerebrale per un’ulteriore valutazione. In tal caso, il trattamento con uno stent nella stessa seduta è un’opzione, in quanto si è “già in loco”. Si noti inoltre che la doppia inibizione dell’aggregazione piastrinica deve essere iniziata prima dell’inserimento dello stent. Per questo motivo, in caso di anticoagulazione già in corso ^(Marcoumar® o Nuovi Anticoagulanti Orali), l’intervento chirurgico è senza dubbio la procedura migliore. Con uno stent, la tripla anticoagulazione sarebbe associata a un elevato rischio di sanguinamento. Tuttavia, se non ci sono svantaggi evidenti da aspettarsi con l’una o l’altra procedura, nella pratica clinica quotidiana ai pazienti viene offerta la scelta di entrambe le alternative.

Se l’intervento chirurgico è indicato per la stenosi sintomatica, la procedura deve essere eseguita entro 14 giorni dall’evento iniziale. In questa finestra temporale, i pazienti sono meglio serviti con la chirurgia che con lo stenting [7]. Se i sintomi progrediscono, il cosiddetto “ictus in evoluzione”, l’operazione deve essere eseguita entro 24 ore. Tuttavia, nei casi di grave riduzione della vigilanza o di incoscienza e/o di infarti estesi, l’intervento chirurgico deve essere evitato a causa del rischio di trasformazione emorragica post-operatoria.

Nel post-operatorio (dopo la CEA o lo stent), i pazienti devono essere monitorati attentamente (terapia intensiva, cure intermedie, stroke unit). È importante controllare costantemente la pressione arteriosa (BP) con una pressione sistolica target di 140-150 mmHg. L’ipertensione non controllata comporta il rischio di edema cerebrale post-operatorio, che è associato a una mortalità elevata (fino al 50%). Anche la normotonia deve essere ricercata nelle prime settimane post-operatorie. Purtroppo, questa finestra temporale vulnerabile non è definita con precisione. Purtroppo, spesso la normotonia rigorosa può essere raggiunta solo a spese della qualità di vita nei pazienti anziani. Le persone colpite sono quindi “orgogliose” della pressione arteriosa di un atleta agonista di 110/70 mmHg, ma lamentano stanchezza, vertigini, affaticamento e altri sintomi associati all’ipotensione relativa. Se i pazienti non tollerano l’impostazione pressoria “ottimale”, si può accettare una pressione più alta già due mesi dopo l’intervento. La qualità della vita dovrebbe essere in primo piano.

Un altro tema molto dibattuto è la possibile associazione dello stenting carotideo con il deterioramento cognitivo dovuto al microembolismo peri-interventistico, clinicamente inapparente. Questi possono verificarsi durante la manipolazione con fili guida e cateteri e sono rilevabili con la risonanza magnetica. Nell’attuale revisione sistematica di 15 studi, non è stata dimostrata alcuna evidenza che gli interventi carotidei – siano essi la classica CEA o lo stenting – abbiano un impatto sulle funzioni cognitive. Tuttavia, bisogna sottolineare che gli studi analizzati non erano nemmeno progettati per questa domanda, a causa del follow-up per lo più breve, della debole potenza statistica, dell’uso irregolare dei dispositivi di protezione o dei test neuropsicologici inadatti. Resta da vedere se lo studio CREST-2 in corso, che sta indagando su questi aspetti, fornirà nuovi spunti.

Prevenzione dei fattori di rischio

Cosa è ancora considerato certo nella prevenzione e nel trattamento della stenosi carotidea? Ciò che è certo è che il fumo è associato a un rischio triplicato per la prevalenza di stenosi di alto grado. Recenti meta-analisi hanno anche dimostrato un aumento del rischio di ictus da 1,5 a 2 volte nell’obesità e nel diabete [8,9].

Il rischio di ictus nelle stenosi asintomatiche non è influenzato dall’Aspirina® stessa. Tuttavia, poiché la stenosi carotidea è associata a patologie cardiovascolari, l’^Aspirina® è ancora raccomandata in questi pazienti perché riduce la probabilità di infarto miocardico. La combinazione di Aspirina® e clopidogrel non mostra alcun beneficio. Il clopidogrel da solo è consigliato solo in caso di intolleranza all’^Aspirina®. Le statine sono raccomandate anche come profilassi primaria nella stenosi carotidea asintomatica, con l’obiettivo di ridurre le LDL a <1,8 mmol/l o al 50% del valore basale [10].

È stato dimostrato chiaramente anche il beneficio della terapia antipertensiva (pressione target 140/90 mmHg). Una delle ultime meta-analisi [11] mostra una riduzione del rischio relativo di ictus successivo del 45%. Per i diabetici, la Società Europea di Cardiologia fissa addirittura il limite della pressione diastolica a 85 mmHg. Il diabete stesso aumenta il rischio di ictus di un fattore due. E sebbene un controllo ottimale della glicemia non influisca nemmeno su questo rischio, è noto che riduce le complicanze associate al diabete.

Lo screening della stenosi carotidea nella popolazione generale non è raccomandato e può essere preso in considerazione solo in pazienti selezionati con comorbidità associate.

Messaggi da portare a casa

La terapia delle stenosi carotidee deve essere determinata su base interdisciplinare (neurologia, chirurgia vascolare e neuroradiologia interventistica). Le raccomandazioni delle Linee Guida non devono essere attuate alla cieca. La situazione individuale del paziente deve essere presa in considerazione quando si decide la terapia.
I risultati degli studi precedenti non possono essere facilmente trasferiti alla situazione attuale. I progressi medici hanno modificato le condizioni al contorno (ad esempio, una minore incidenza di ictus grazie a una migliore profilassi).
Gli attuali studi su larga scala (ad esempio CREST-2) affrontano, tra l’altro, la questione se la chirurgia carotidea (CEA) o lo stenting carotideo portino a risultati migliori nei casi di stenosi di alto grado. In entrambi i casi, è importante il follow-up post-operatorio.
Per quanto riguarda la prevenzione, si raccomanda il controllo dei fattori di rischio (fumo, obesità, pressione alta e livelli elevati di glucosio nel sangue) e, se necessario, l’intervento farmacologico.

^* NASCET = North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial; ECST = European Carotid Surgery Trial.
^** ACAS = Studio sull’Aterosclerosi Carotidea Asintomatica; ACST = Studio sulla Chirurgia Carotidea Asintomatica.

Letteratura:

Meyer K, et al: Eventi di ictus e casi di morte in Svizzera basati su statistiche ospedaliere e statistiche sulle cause di morte. Swiss Medical Weekly 2009; 139(5-6): 65-69.
Rothwell PM, et al: Analisi dei dati raggruppati degli studi controllati randomizzati sull’endarterectomia per la stenosi carotidea sintomatica. Lancet 2003; 361(9352): 107-116.
Hadar N, et al: Stenosi carotidea asintomatica trattata con la sola terapia medica: tendenze temporali e implicazioni per la valutazione del rischio e la progettazione di studi futuri. Cerebrovasc Dis 2014; 38: 163-173.
Meschia JF, et al: Linee guida per la prevenzione primaria dell’ictus: una dichiarazione per gli operatori sanitari dell’American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45(12): 3754-3832.
Naylor AR, et al: Editor’s Choice – Gestione della malattia aterosclerotica delle arterie carotidee e vertebrali: Linee guida di pratica clinica 2017 della Società Europea di Chirurgia Vascolare (ESVS). Eur J Vasc Endovasc Surg 2018; 55(1): 3-81.
Brott TG, et al: Stenting rispetto all’endarterectomia per il trattamento della stenosi dell’arteria carotidea. N Engl J Med 2010; 363: 11-23.
Paraskevas KI, Kalmykov EL, Naylor AR: Tassi di ictus/morte a seguito di stenting carotideo ed endarterectomia carotidea in registri amministrativi contemporanei: una revisione sistematica. Eur J Vasc Endovasc Surg 2016; 51: 3-12.
Strazzullo P, et al.: Eccesso di peso corporeo e incidenza di ictus: metaanalisi di studi prospettici con 2 milioni di partecipanti. Stroke 2010; 41: e418-426.
Banerjee C, et al: Durata del diabete e rischio di ictus ischemico: il Northern Manhattan Study. Stroke 2012; 43(5): 1212-1217.
Taylor F, et al: Statine per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari. Cochrane Database Syst Rev 2013; (1): CD004816.
Law MR, Morris JK, Wald NJ: Uso di farmaci per abbassare la pressione sanguigna nella prevenzione delle malattie cardiovascolari: metaanalisi di 147 studi randomizzati nel contesto delle aspettative degli studi epidemiologici prospettici. BMJ 2009; 338: b1665.