Patogenesi, clinica, diagnostica

Nel mieloma multiplo, la clinica che porta alla diagnosi deriva dal danno all’organo terminale. I criteri diagnostici sono stati aggiornati l’ultima volta nel 2014. Con una diagnostica consolidata e ampiamente disponibile, oggi la malattia causa raramente difficoltà diagnostiche.

Con un’incidenza annuale di circa 5-6/100.000 e una quota del 10%, il mieloma multiplo è una delle neoplasie ematologiche più comuni. Con un’età mediana di 65-70 anni, le persone anziane sono prevalentemente colpite e gli uomini sono più frequentemente colpiti delle donne, con un rapporto di 1,5:1 [1].

Patogenesi

La trasformazione neoplastica di una cellula B del centro germinale, in fase di differenziazione, in una plasmacellula produttrice di immunoglobuline, è l’evento che dà inizio alla malattia per uno spettro di malattie plasmacellulari che si manifestano come gammopatia monoclonale di significato sconosciuto (MGUS), mieloma fumante (SM), mieloma multiplo (MM) o leucemia plasmacellulare (PCL), a seconda dell’attività della malattia e della manifestazione clinica [2].

La gammopatia monoclonale di significato non chiaro è una lesione clonale precursore la cui incidenza aumenta con l’età (si verifica in circa il 3% dei settantenni >[3]), ma che progredisce a mieloma multiplo solo in circa l’1% dei casi all’anno [4,5]. Il rischio esatto di progressione dipende dal tipo e dalla concentrazione della paraproteina, dal rapporto delle catene leggere libere, dalla percentuale di plasmacellule clonali nel midollo osseo e dall’immunoparesi [6,7].

Nel mezzo, lo stadio del cosiddetto mieloma asintomatico può essere delimitato in circa il 14% dei pazienti, con un tasso di progressione annuale del 10% nei primi cinque anni dopo la diagnosi iniziale, seguito dal 3% all’anno nei cinque anni successivi e dall’1,5% negli anni successivi [8,9]. Si tratta di uno stato patologico clinicamente definito tra MGUS e mieloma multiplo che comprende una popolazione di pazienti molto eterogenea, tra cui i pazienti con progressione della malattia premaligna simile a MGUS e quelli con mieloma multiplo aggressivo CRAB-negativo.

La leucemia plasmacellulare è la forma più aggressiva e leucemica di neoplasia plasmacellulare, con un’incidenza di circa 4/10.000.000 [10] è relativamente rara e può svilupparsi principalmente o secondariamente da un mieloma multiplo preesistente (1-4% di tutti i pazienti) [11]. Una percentuale di plasmacellule del 20% o una concentrazione di 2000 plasmacellule/µl di sangue è necessaria per la diagnosi nell’emocromo differenziale microscopico.

L’evento iniziale nell’oncogenesi delle discrasie plasmacellulari avviene in una fase dello sviluppo delle cellule B che è di per sé caratterizzata da instabilità genetica dovuta a cambiamenti nella classe isotipica della molecola di immunoglobulina e a ipermutazione somatica finalizzata alla maturazione dell’affinità [12].

Dal punto di vista citogenetico, si possono distinguere due principali alterazioni del cariotipo, che nel senso di mutazioni primarie sono già presenti precocemente nell’oncogenesi allo stadio di MGUS. I cariotipi iperdiploidi, che si osservano in quasi due terzi dei casi, sono caratterizzati da trisomie nei cromosomi con un numero dispari (3,5,7,9,11,15,19) e si distinguono dal cosiddetto cariotipo non iperdiploide, che è spesso causato da traslocazioni del locus della catena pesante dell’immunoglobulina (IgH) con oncogeni come FGFR-3 e MMSET (t[4;14]), MAF (t[14;16]), CCND1 (t[11;14]) o è caratterizzata da guadagni/perdite sbilanciati di 1q, 1p, 6q, 8p, 13q, 16q e 17p.

Le alterazioni secondarie includono mutazioni nelle proteine RAS (K/N-RAS), mutazioni attivanti nelle chinasi come PI3K, AKT, BRAF, traslocazioni con attivazione di fattori di trascrizione come MYC, e delezioni o inattivazione di geni soppressori del tumore come p53 e RB1 [13].

Allo stesso tempo, il decorso della malattia è caratterizzato da una crescente eterogeneità clonale e da un’instabilità genomica [14], che potrebbe essere aumentata dall’intervento chemioterapico (ad esempio, gli agenti alchilanti).

Una volta stabilito un clone di plasmacellule maligne, si sviluppa un danno clinico agli organi terminali con un’attività di malattia crescente. Le lesioni ossee osteolitiche dovute all’aumento del riassorbimento osseo sono il risultato di un metabolismo osseo disregolato, con un aumento degli osteoclasti e una soppressione dell’attività degli osteoblasti, mediata dall’aumento dell’espressione di RANKL (“attivatore del recettore del ligando NF kappa B”), dalla diminuzione dell’espressione dell’osteoprotegerina [15] e da un ambiente citochinico favorevole agli osteoclasti (aumento di MIP-1 alfa, IL6, IL3 ecc.). Un’altra conseguenza di questo squilibrio è il rilascio di calcio dalla sostanza ossea, con conseguente ipercalcemia sierica e cambiamenti nell’eccitabilità neuromuscolare.

L’anemia che spesso porta alla diagnosi iniziale e il suo chiarimento sono il risultato dello spostamento dell’ematopoiesi sana da parte delle plasmacellule maligne. Tuttavia, questa spiegazione non è sufficiente, perché in molti casi si osserva un’anemia pronunciata che non può essere spiegata da una comprovata bassa infiltrazione di plasmacellule. In questo caso, i cambiamenti nel microambiente del midollo osseo, come l’attivazione della via di segnalazione TGFβ, sembrano svolgere un ruolo, portando a una ridotta concentrazione di cellule progenitrici ematopoietiche nel midollo osseo dei pazienti con mieloma [16].

Oltre all’infiltrazione diretta delle plasmacellule come elemento patogenetico, la paraproteina monoclonale secreta dalle plasmacellule gioca talvolta un ruolo decisivo nella patogenesi. Sebbene una sindrome di iperviscosità causata da alte concentrazioni di paraproteine sia relativamente rara e si riscontri principalmente nelle malattie da mieloma con paraproteine IgM o IgA, il che può essere spiegato dalla loro struttura molecolare più complessa con la presenza di pentameri (IgM) o dimeri (IgA), il danno agli organi finali causato dall’amiloide tossica della catena leggera nella patogenesi dell’amiloidosi AL, d’altra parte, si verifica già a basse concentrazioni di paraproteine. In particolare, nel mieloma a catene leggere, le catene leggere libere filtrabili a livello glomerulare provocano un danno e un’ostruzione tubulare (la cosiddetta nefropatia da cast), a causa delle loro dimensioni molecolari più piccole rispetto alla molecola di immunoglobulina completa.

Clinica

I sintomi clinici che alla fine portano alla consultazione medica e alla diagnosi derivano dal danno agli organi terminali correlato al mieloma, descritto nella sua patogenesi. Il dolore osseo dovuto all’osteolisi correlata al mieloma, una frattura osteolitica patologica, la riduzione delle prestazioni in presenza di anemia o la tendenza alle infezioni portano spesso alla presentazione medica. L’effetto nefrotossico delle catene leggere può portare all’insufficienza renale fino all’insufficienza renale con i relativi sintomi uremici. Più raramente, il mieloma multiplo si manifesta con aritmie cardiache, sonnolenza o altri sintomi legati all’ipercalcemia. L’effetto tossico dell’amiloide a catena leggera nell’amiloidosi AL può portare a una sintomatologia clinica molto varia. L’insufficienza cardiaca dovuta al deposito cardiaco è spesso presente in questo caso, insieme all’insufficienza renale, alla polineuropatia e ad altri.

Diagnostica

I criteri diagnostici per il mieloma multiplo sono stati aggiornati l’ultima volta nel 2014 dall’International Myeloma Working Group (IMWG) in un aggiornamento di consenso [17].
I criteri CRAB stabiliti (ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, osteolisi) sono stati integrati dai cosiddetti criteri SLiM (Tab. 1) . Lo sfondo per l’estensione dei criteri diagnostici è l’osservazione che nel collettivo di pazienti con un mieloma in fase di sviluppo che non ha richiesto in precedenza un trattamento, alcuni parametri della malattia sono associati a un’alta probabilità di progressione (>80% entro due anni) sono associati al mieloma multiplo che richiede un trattamento e questo gruppo di pazienti beneficia di un intervento terapeutico precoce. [17,18].

Quindi, per la diagnosi di mieloma multiplo, è necessario il rilevamento di ≥10% di plasmacellule clonali nella biopsia o nell’aspirato del midollo osseo. (Fig.1) oppure è necessario un plasmocitoma osseo o extramidollare documentato da biopsia, insieme all’evidenza di uno o più danni agli organi finali o di biomarcatori di malignità. (Tab.1). La prova della clonalità delle plasmacellule si ottiene con il rilevamento citometrico a flusso di una restrizione della catena leggera citoplasmatica. (Fig. 2) o mediante colorazione immunoistochimica delle catene leggere su una biopsia rappresentativa del midollo osseo.

Dal punto di vista immunofenotipico, le cellule del mieloma si distinguono dalle plasmacellule sane CD38++, CD138+, CD19+, CD45+ e CD56-negative per la negatività o la ridotta espressione del CD45, la perdita del CD19 e l’espressione di marcatori aberranti come il CD56, il CD117 o il CD28, che possono essere utilizzati nella diagnosi iniziale, ma soprattutto nella diagnosi di MRD, e talvolta hanno anche un significato prognostico [19].

Mentre l’analisi convenzionale del cariotipo delle metafasi arrestate nel mieloma multiplo rimane solitamente poco informativa a causa del basso indice proliferativo e delle difficili condizioni di coltura cellulare, l’ibridazione in situ a fluorescenza dei nuclei interfasici con sonde fluorescenti fa parte del workup standard e, insieme a parametri surrogati consolidati dell’attività della malattia, come la β2-microglobulina, l’albumina e la lattato deidrogenasi (LDH), consente una stratificazione del rischio a priori. (Fig. 3, Scheda 3) [20].

La Tabella 2 offre una panoramica degli esami di laboratorio da eseguire al momento della diagnosi iniziale, nonché della diagnostica per immagini necessaria mediante TAC a basso dosaggio del corpo intero e, facoltativamente, RM e PET-CT.

Con una diagnostica consolidata e ampiamente disponibile, oggi il mieloma multiplo causa raramente difficoltà diagnostiche. Piuttosto, le sfide future risiedono in una sottoclassificazione genetica sempre più determinata dell’entità patologica, con l’obiettivo di migliorare la stratificazione del rischio e di stabilire dei marcatori predittivi per la risposta alla terapia.

Nel contesto di opzioni terapeutiche sempre più efficaci, con risposte migliori e remissioni più profonde, anche il rilevamento della malattia minima residua (MRD) mediante citometria a flusso e sequenziamento di nuova generazione sta assumendo un ruolo sempre più importante nella valutazione della risposta e della remissione. Mentre è già stata dimostrata l’importanza prognostica della MRD per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) [21], le decisioni terapeutiche cliniche basate sulla MRD non sono ancora state stabilite, ma sono oggetto di studi clinici in corso.

Messaggi da portare a casa

La clinica che porta al consulto e alla diagnosi del medico deriva dal danno agli organi terminali legato al mieloma.
I criteri diagnostici per il mieloma multiplo sono stati aggiornati l’ultima volta nel 2014 nell’ambito di un aggiornamento del consenso.
Con una diagnostica consolidata e ampiamente disponibile, oggi il mieloma multiplo causa raramente difficoltà diagnostiche.
Piuttosto, la sfida futura consiste in una sottoclassificazione genetica sempre più determinata dell’entità patologica, con l’obiettivo di migliorare la stratificazione del rischio e di stabilire dei marcatori predittivi per una risposta terapeutica.
È stata dimostrata l’importanza prognostica della malattia minima residua (MRD) per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), e le decisioni cliniche di trattamento basate sulla MRD sono oggetto di studi clinici in corso.

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