Pensieri sull’ottimizzazione dello screening del cancro alla prostata

Lo screening del PSA riduce la mortalità specifica per cancro alla prostata. Tuttavia, sono indicate misure per ottimizzare i programmi di screening. La parola chiave è “screening più intelligente”.

Lo screening del PSA è stato per anni uno degli argomenti più discussi nell’ambito dello screening del cancro alla prostata, soprattutto perché i grandi studi “European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer” (ERSPC) e “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) hanno fornito risultati a prima vista contraddittori e quindi la validità dello screening del PSA è stata messa in discussione. Tuttavia, lo studio ERSPC, condotto anche in Svizzera, ha confermato una riduzione della mortalità specifica per cancro alla prostata attraverso lo screening e ha quindi aperto la strada allo screening del PSA adattato al rischio individuale.

Panoramica

Sulla base del lavoro pionieristico di Catalona, l’antigene prostatico specifico (PSA) viene utilizzato per la diagnosi precoce del carcinoma prostatico (PCa) dal 1991. Come previsto, questo ha portato a un aumento delle nuove diagnosi di PCa, ma alcuni uomini sono stati anche sottoposti a diagnosi e terapie invasive non necessarie, anche se probabilmente non avrebbero mai dovuto sopportare le conseguenze negative dell’avanzamento del PCa nel corso della loro vita. D’altra parte, l’incidenza del PCa metastatico e, di conseguenza, la mortalità specifica per cancro alla prostata si sono dimezzate negli Stati Uniti nell’arco di sette anni, il che è stato attribuito in modo dimostrabile alla diagnosi precoce basata sul PSA. Tuttavia, nel “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) [1] pubblicato nel 2009 con oltre 75.000 soggetti, non è stato possibile dimostrare alcun vantaggio rilevante in termini di sopravvivenza dei partecipanti alla coorte di screening rispetto ai partecipanti non sottoposti a screening. Di conseguenza, nel 2012 la United States Preventive Services Task Force (USPSTF) si è espressa contro lo screening del PSA a livello nazionale negli Stati Uniti, soprattutto a causa delle conseguenze negative dello screening, come la sovradiagnosi e il sovratrattamento. Nonostante le gravi carenze dello studio PLCO [2], questa raccomandazione è stata adottata dal Consiglio medico svizzero. Un recente studio di Shoag et al. Una rianalisi pubblicata [3] della metodologia dello studio PLCO, tuttavia, ha mostrato che in oltre il 90% dei pazienti nel braccio di controllo era già stato eseguito un test del PSA prima o durante i primi cinque anni del periodo di studio, rendendo il confronto con il braccio di screening privo di significato. A posteriori, una valutazione dell’efficacia dello screening del PSA da parte dello studio PLCO non è quindi possibile a causa di questo grave errore metodologico. Il più grande studio europeo sullo screening del PSA, lo “European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer” (ERSPC) [4] con oltre 180.000 pazienti, invece, mostra una metodologia solida e giunge a una conclusione diversa dopo un periodo di 13 anni. Infatti, con una crescente significatività statistica, è stata dimostrata una riduzione della mortalità specifica per carcinoma del 21% [4]. Inoltre, il Numero Necessario per Invitare (NNI) e il Numero Necessario per Rilevare (NND) sono diminuiti come previsto, rispettivamente a 27 e 781, con il progredire del follow-up. Tuttavia, la riduzione della mortalità specifica per cancro è anche associata – a seconda del protocollo di screening utilizzato – a una sovradiagnosi del 27-56% [5]. Le conseguenze del conseguente sovratrattamento, come l’impotenza e l’incontinenza, possono essere un peso per i pazienti. Diversi lavori basati sui dati ERSPC hanno analizzato questi vantaggi e svantaggi dello screening basato sul PSA e hanno mostrato un guadagno complessivo in anni di vita aggiustati per la qualità della vita (QUALYs). A causa dei risultati contrastanti degli studi ERSPC e PLCO, l’impatto dello screening del PSA sulla mortalità specifica per cancro alla prostata è stato valutato sulla base dei dati ERSPC e PLCO da Tsodikov et al. [6] analizzato di nuovo. In questo caso, è stata eseguita un’analisi di regressione di Cox classificata in base all’età e allo studio, e sono stati calcolati anche i cosiddetti “tempi medi” (MLT) sulla base di dati non elaborati e di tre modelli di carcinoma prostatico per la diagnosi e la progressione della malattia. Ciò ha portato alla conclusione che nell’ERSPC e nel PLCO, si poteva prevedere una riduzione della mortalità specifica per cancro alla prostata tra il 25% e il 30% e tra il 27% e il 32%, rispettivamente, nel gruppo di screening rispetto al gruppo di controllo. La valutazione congiunta ha quindi dimostrato una riduzione della mortalità specifica per cancro alla prostata in entrambi gli studi.

Recentemente, Martin et al. hanno pubblicato i risultati del più grande studio di screening finora condotto, con oltre 400.000 pazienti. [7] pubblicato. Dopo un follow-up mediano di dieci anni, a differenza dello studio ERSPC, non è stata evidenziata una riduzione significativa della mortalità specifica per cancro alla prostata nel gruppo di intervento. Inoltre, nel gruppo di screening è stato diagnosticato il 19% in più e una percentuale maggiore (45% rispetto al 35%) di tumori ben differenziati (Gleason ≤6) e quindi meno aggressivi che non richiedono inizialmente un trattamento, tra i pazienti più giovani in generale. Va inoltre sottolineato che lo screening in questa popolazione è stato effettuato a “bassa intensità”, cioè con un solo test del PSA. Questo, così come un test del PSA eseguito più volte nel tempo, porta a una sovradiagnosi, ma senza benefici come la riduzione della mortalità specifica per cancro alla prostata. In questo contesto, un test del PSA una tantum non sembra avere senso. Anche nello Studio di Göteborg, è stato possibile ottenere un effetto positivo sulla mortalità specifica per cancro alla prostata solo attraverso lo screening organizzato [8]. Pertanto, la questione ora è come ottimizzare i protocolli di screening per ridurre al minimo i danni potenziali della sovradiagnosi e del sovratrattamento e le loro conseguenze.

Ottimizzazione del calcolo del rischio

Esistono già approcci promettenti per migliorare la specificità del solo screening del PSA. Parametri come l’età del paziente, il volume della prostata, un’anamnesi familiare positiva e i risultati dell’esame digito-rettale potrebbero essere identificati come fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo del PCa e sono già utilizzati in vari calcolatori di rischio per una stratificazione raffinata del rischio. Tuttavia, il valore informativo dei calcolatori di rischio al di fuori della rispettiva popolazione di studio è limitato, poiché questi modelli sono spesso basati su coorti di pazienti piccole e omogenee. Il calcolatore di rischio SWOP/ERSPC Rotterdam deve essere evidenziato in questo contesto. Grazie ai suoi dati chiave con una popolazione rappresentativa, la sua superiore accuratezza predittiva rispetto ad altri modelli di rischio è stata confermata in diversi studi comparativi. Sulla base dei dati svizzeri dello studio ERSPC, è stata recentemente sviluppata l’applicazione “Aarau ProstateCheck App”. Oltre alle variabili note, questo include anche il PSA libero nel calcolo del rischio ed è stato quindi in grado di aumentare ulteriormente l'”area sotto la curva” (AUC), cioè l’accuratezza della previsione.

Intervalli di follow-up prolungati e indicazioni restrittive per la biopsia

In molti pazienti degli studi di screening è stato misurato un valore di PSA inferiore a 3 μg/l. È noto che i livelli di PSA al basale sono un forte predittore di mortalità specifica per cancro alla prostata negli uomini di età pari o superiore a 45 anni. Pertanto, in questi pazienti, è possibile aumentare in modo sicuro gli intervalli dei controlli di follow-up del PSA per ridurre i costi e aumentare il comfort del paziente. A seconda della rispettiva costellazione di rischio, si può offrire un intervallo di controllo di follow-up del PSA individuale fino a otto anni. Utilizzando la parte diagnostica di “Aarau ProstateCheck App” per i valori di PSA >3 μg/l e a seconda del cut-off di rischio, è possibile ridurre ulteriormente le misure diagnostiche. Inoltre, l’indicazione per una punch biopsy prostatica può essere fatta in modo più mirato. Con un cut-off di rischio raccomandato dell’11%, le misure invasive possono già essere ridotte del 17% senza perdere tumori clinicamente rilevanti. Se il rischio è >11%, si consiglia di eseguire prima l’imaging della prostata, preferibilmente con la risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI). Se la diagnostica per immagini rileva una lesione maligna (classificata come PIRADS ≥3), per ulteriori chiarimenti sarebbe indicata una biopsia di fusione MRI-TRUS [9]. Un’altra misura per contrastare il problema del sovratrattamento è l’osservazione controllata (sorveglianza attiva). Si tratta di una forma di terapia adeguata per i pazienti con un’aspettativa di vita superiore a dieci anni e con un rischio molto basso di progressione del tumore, cioè entità tumorale ben differenziata (punteggio Gleason 3+3), volume tumorale ridotto e valore del PSA <10 μg/l.

Il futuro dello screening del cancro alla prostata

Negli ultimi anni, c’è stata un’intensa ricerca di nuovi biomarcatori. Sono stati introdotti sul mercato diversi strumenti come il punteggio 4K o il Prostate Health Index, ma non sono mai riusciti ad affermarsi rispetto al test PSA convenzionale. Un nuovo approccio perseguito in Svezia è l’integrazione dei biomarcatori sierici in combinazione con i dati genetici sotto forma di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel calcolo del rischio. Nei pazienti con un valore di PSA di >3 μg/l e una determinata indicazione per la biopsia prostatica, il modello STHLM-III è stato in grado di ridurre il numero di biopsie necessarie del 32% rispetto a un test PSA convenzionale con la stessa sensibilità, risparmiando così potenzialmente il 44% delle biopsie con un risultato istologico benigno. Quali altre misure possono contribuire a migliorare il rapporto danni-benefici di un programma di screening? I risultati a lungo termine dello Studio PIVOT [10] hanno dimostrato che solo i pazienti con un’aspettativa di vita superiore a dodici anni beneficiano della terapia attiva sotto forma di prostatectomia. Purtroppo, questo studio presentava numerose lacune metodologiche. Lo studio SPCG-4, di qualità impeccabile a questo scopo, è stato in grado di dimostrare chiaramente il beneficio della terapia attiva, soprattutto negli uomini di età inferiore ai 65 anni. I risultati intermedi dello studio PROTECT, pubblicati di recente, non hanno mostrato alcuna differenza di mortalità tra prostatectomia, radioterapia e osservazione attiva per il PCa a basso rischio, ma quest’ultimo gruppo presentava un numero due volte superiore di PCa avanzati e metastatici. Questi risultati indicano che la sorveglianza attiva è un’opzione valida per il PCa a basso rischio. Tuttavia, la corretta selezione dei pazienti è una sfida.

Tuttavia, gli uomini di età superiore ai 70 anni, sebbene probabilmente beneficino meno della terapia attiva, rimangono il gruppo più rappresentato negli screening. Pertanto, per minimizzare ulteriormente le conseguenze negative dello screening, in ultima analisi solo gli uomini dovrebbero essere sottoposti allo screening e al trattamento attivo, se questo comporta un beneficio in termini di sopravvivenza. L’applicazione di misure diagnostiche migliorate, come la mpMRI, nel contesto dello screening del cancro alla prostata è anche oggetto di studi attuali su larga scala, tra l’altro in Svezia e in Finlandia, soprattutto in considerazione del fatto che la determinazione del PSA nella fascia bassa ha una sensibilità insufficiente per il PCa clinicamente rilevante.

Messaggi da portare a casa

• La riduzione della mortalità specifica per cancro alla prostata attraverso lo screening del PSA è stata dimostrata. Sono necessarie misure per ottimizzare il rapporto danni-benefici di un programma di screening.
• Lo “screening più intelligente” con i calcolatori di rischio ottimizzati consente di ottenere intervalli di progressione adeguati al rischio e di ridurre le biopsie prostatiche non necessarie, senza perdere carcinomi prostatici clinicamente rilevanti.
• La sorveglianza attiva offre una valida alternativa al trattamento attivo per i pazienti a basso rischio di progressione.
• Per la diagnosi precoce del PCa, la mpMRI della prostata e la cosiddetta biopsia del moncone prostatico con risonanza magnetica/ultrasuoni sono sempre più accettate.

Letteratura:

1. Andriole GL, et al: Lo screening del cancro alla prostata nello studio randomizzato Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: risultati sulla mortalità dopo 13 anni di follow-up. J Natl Cancer Inst 2012; 104(2): 125-132.
2. Kwiatkowski M, et al.: Commento sulla bozza di raccomandazione della US Preventive Services Task Force sullo screening del cancro alla prostata. Eur Urol 2012; 61(4): 851-854.
3. Shoag JE, Mittal S, Hu JC: Rivalutazione dei tassi di test del PSA nello studio PLCO. N Engl J Med 2016; 374(18): 1795-1796.
4. Schroder FH, et al: Screening e mortalità per cancro alla prostata: risultati dello Studio europeo randomizzato sullo screening per il cancro alla prostata (ERSPC) a 13 anni di follow-up. Lancet 2014; 384(9959): 2027-2035.
5. Draisma G, et al: Tempi di attesa e sovradiagnosi nello screening dell’antigene prostatico specifico: importanza dei metodi e del contesto. J Natl Cancer Inst 2009; 101(6): 374-383.
6. Tsodikov A, et al: Riconciliare gli effetti dello screening sulla mortalità per cancro alla prostata negli studi ERSPC e PLCO. Ann Intern Med 2017; 167(7): 449-455.
7. Martin RM, et al: Effetto di un intervento di screening a bassa intensità basato sul PSA sulla mortalità per cancro alla prostata: lo studio clinico randomizzato CAP. JAMA 2018; 319(9): 883-895.
8. Arnsrud Godtman R, et al: Test opportunistici rispetto allo screening organizzato dell’antigene prostatico specifico: esito dopo 18 anni nello studio randomizzato di Goteborg sullo screening del cancro alla prostata basato sulla popolazione. Eur Urol 2015; 68(3): 354-360.
9. Ahmed HU, et al: Accuratezza diagnostica della risonanza magnetica multiparametrica e della biopsia TRUS nel cancro alla prostata (PROMIS): uno studio di conferma convalidante accoppiato. Lancet 2017; 389(10071): 815-822.
10. Wilt TJ, et al: Prostatectomia radicale rispetto all’osservazione per il cancro alla prostata localizzato. N Engl J Med 2012; 367(3): 203-213.

InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2018; 6(2): 11-13.