Primo modulatore selettivo del recettore S1P in gastroenterologia

Ozanimod offre una nuova opzione di trattamento per i pazienti adulti con colite ulcerosa attiva (UC) da moderata a grave che hanno avuto una risposta inadeguata o nessuna risposta alla terapia convenzionale o a un farmaco biologico, o che non possono tollerare questi farmaci. Pertanto, il principio attivo è ora approvato per due indicazioni: Per il trattamento della sclerosi multipla (SM) attiva recidivante-remittente e dell’UC attiva.

Ozanimod (ZEPOSIA®), oltre al trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente, è ora indicato anche per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (UC) da moderatamente a gravemente attiva che hanno risposto in modo inadeguato, non rispondono più o sono intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico. Si tratta di un nuovo meccanismo d’azione attraverso la modulazione selettiva del recettore S1P [1,2], che quando viene somministrato per via orale 1× al giorno [1] ha una forte efficacia attraverso una risposta rapida, una remissione sostenuta [1,2] e un buon profilo di sicurezza [2,3].

Il modulatore del recettore S1P e il suo potenziale

Le opzioni terapeutiche per l’UC sono state studiate per oltre 60 anni, a partire dagli anni ’50, quando sono stati pubblicati i primi studi controllati con placebo sull’uso dei corticosteroidi, fino al primo uso degli immunosoppressori, e ai primi studi controllati con placebo sull’uso degli aminosalicilati. Dal 2005, sono stati fatti ulteriori progressi con il primo biologico approvato nell’UE per l’UC attiva da moderata a grave (Fig. 1) [4–8]. Negli ultimi dieci anni in particolare, ci sono state molte nuove approvazioni e quindi anche nuove possibilità di trattamento dei pazienti, spiega Pascal Juillerat, MD, specialista in gastroenterologia ed epatologia presso il Centre Crohn et colite di Losanna.

L’esperienza pratica con le terapie biologiche nei pazienti affetti da UC ha dimostrato che sono efficaci nel 50-60% dei pazienti [9,10], con una durata media di 24 mesi [11]. In questo modo, la dipendenza dai corticosteroidi è minore [9]. Tuttavia, si stima che il 7-65% dei pazienti interrompa il trattamento con i biologici entro ≤12 mesi dal trattamento [9,11,12]. Nell’8-36% dei pazienti, il dosaggio deve addirittura essere aumentato [9–11] e il 4,5-20% dei pazienti passa a un altro biologico nell’ambito del trattamento [11,12]. I farmaci a piccole molecole (SMD) rappresentano una nuova opzione terapeutica in questo caso. Questi agiscono a livello intracellulare, vengono somministrati per via orale e la loro emivita è breve. Inoltre, a differenza dei biologici, gli SMD non sono antigenici (Tab. 1) [13].

La sfingosina-1-fosfato (S1P), biologicamente attiva, è un mediatore lipidico noto come “piccola molecola” che è coinvolta in molti importanti processi fisiologici [14,15]. Si trova in un intervallo micromolare basso nel plasma, in un intervallo nanomolare alto nella linfa e in concentrazioni molto basse nei tessuti [14,16–20]. La secrezione di S1P specifica del tessuto e il suo metabolismo extracellulare facilitano la formazione di gradienti di S1P in diversi comparti biologici e consentono l’attivazione selettiva del recettore in diversi siti [17,21]. Meccanismi strettamente regolati assicurano che il ligando S1P sia presente nei tessuti linfoidi in quantità inferiori rispetto al fluido linfatico e al flusso sanguigno, creando un gradiente di concentrazione vascolare di S1P. Il legame di S1P al recettore S1P1 espresso dai linfociti permette ai linfociti di uscire dai tessuti linfoidi e di entrare nel flusso sanguigno attraverso il gradiente S1P, con l’internalizzazione del recettore S1P1 che si verifica a concentrazioni elevate di S1P. S1P è essenziale per il traffico dei linfociti, la vascolarizzazione e la neurogenesi ed è stato identificato come un importante secondo messaggero nello sviluppo e nella cronicizzazione dell’infiammazione [22]. È il ligando naturale per i 5 recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) della famiglia dei recettori S1P (S1P1-5) [33].

Il legame di S1P al recettore S1P1 sulla superficie dei linfociti regola l’uscita della maggior parte dei linfociti dal tessuto linfoide [14,24]. In questo processo, S1P si lega al recettore S1P1 sulla superficie dei linfociti [14,25] e il complesso viene internalizzato nella cellula [14,24]. S1P1 ritorna alla membrana plasmatica e viene riciclato [14,24]. I linfociti escono dal tessuto linfoide seguendo un gradiente di concentrazione di S1P tra il tessuto linfoide (basso), il flusso sanguigno (alto) e il tessuto infiammato (alto) [14,24,26]. Nelle IBD, i linfociti attivati guidano una risposta infiammatoria acuta e mantengono l’infiammazione cronica nell’intestino [28–30]. Il livello di S1P è quindi elevato [25–27].

Potenziale meccanismo d’azione di ozanimod

Il legame di ozanimod al recettore S1P1 sulla superficie dei linfociti può portare a un’internalizzazione sostenuta del recettore e a una ridotta capacità dei linfociti di rispondere al gradiente S1P [31,32]. L’internalizzazione e la degradazione del recettore S1P1 indotte dall’ozanimod impediscono l’uscita dei linfociti attivati dal tessuto linfoide, riducendo così la circolazione dei linfociti pro-infiammatori nella mucosa intestinale. Si ritiene che l’internalizzazione del recettore S1P1 interferisca con la risposta dei linfociti al gradiente di S1P tra il tessuto linfoide, il flusso sanguigno e il tessuto infiammato [31,32]. Ciò comporta una riduzione della migrazione dei linfociti pro-infiammatori dal tessuto linfoide al flusso sanguigno [31] e può impedire la migrazione dei linfociti nell’intestino. Ozanimod potrebbe avere ulteriori effetti sui recettori S1P espressi nell’intestino, che sono ancora in fase di studio.

Gli effetti di S1P sono mediati da un’intera famiglia di recettori S1P accoppiati a proteine G. In totale, esistono cinque diversi sottotipi di recettori che sono espressi su diversi tipi di cellule e mediano funzioni diverse. Il sottotipo 1 del recettore è essenziale per la migrazione dei linfociti. Anche il sottotipo 5 del recettore è modulato dall’ozanimod, ma questo legame probabilmente svolge solo un ruolo subordinato. Gli altri sottotipi recettoriali 2-4, che non svolgono quasi alcun ruolo nella cattiva regolazione della risposta immunitaria nelle IBD, rimangono quasi inalterati dalla terapia con ozanimod. Per i sottotipi 1 e 5, ozanimod e i suoi metaboliti attivi sono altamente selettivi, evitando effetti indesiderati fuori bersaglio sugli altri sottotipi del recettore S1P.

Nei pazienti che hanno ricevuto un placebo continuo, il livello medio di ALC è rimasto stabile nel tempo tra 1,8-2,1 ×^109/L1. Nei pazienti trattati con ozanimod durante la terapia di induzione e di mantenimento, il livello medio di ALC è diminuito al 43-45% del basale (0,79 ×^109/L) alla fine dell’induzione e poi è rimasto approssimativamente allo stesso livello durante la terapia di mantenimento. Nei pazienti che sono passati dall’induzione di ozanimod al placebo per la terapia di mantenimento, i livelli medi di ALC si sono ripresi entro otto settimane e sono tornati ai livelli precedenti al trattamento entro 18 settimane dalla sospensione di ozanimod [33].

Ozanimod riduce principalmente la circolazione delle cellule B CD19+ e delle cellule T CD3+, che sono coinvolte nella regolazione dell’infiammazione [34]. La riduzione è dose-dipendente e comporta una diminuzione minima o nulla dei monociti, delle cellule NK e NKT [34]. La riduzione indotta dei linfociti nella circolazione periferica ha effetti diversi sulle sottopopolazioni di leucociti, con una diminuzione maggiore delle cellule coinvolte nella risposta immunitaria adattativa. Ozanimod ha effetti minimi sulle cellule coinvolte nella risposta immunitaria innata e che contribuiscono alla sorveglianza immunitaria [35], per cui è ancora possibile una difesa immunitaria efficace, ad esempio contro le infezioni o lo sviluppo di tumori.

Uno sguardo all’efficacia – lo studio TRUE NORTH

Per illustrare i dati di efficacia di Ozanimod, il Prof. Alain Schoepfer, MD, Primario di Medicina e Vice Capo della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia presso il Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) di Losanna, fa riferimento allo studio TRUE NORTH. Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 sull’ozanimod come terapia di induzione e di mantenimento nei pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva. Dei 1831 pazienti che si sono sottoposti allo screening, 1012 sono stati arruolati nello studio. Un totale di 645 pazienti hanno partecipato alla coorte 1 e sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ozanimod (429 pazienti) o placebo (216 pazienti) in doppio cieco; 367 pazienti hanno ricevuto ozanimod in aperto nella coorte 2. I pazienti eleggibili avevano un’età compresa tra i 18 e i 75 anni e presentavano un’UC da moderatamente a gravemente attiva (punteggio totale Mayo 6-12, subscore endoscopico ≥2, subscore di sanguinamento rettale ≥1, subscore di frequenza delle feci ≥1). Sono stati ammessi aminosalicilati orali stabili, prednisone (≤20 mg/die) o budesonide MMX prima dello screening e durante l’induzione. I pazienti sono stati esclusi dallo studio se non avevano risposto alla terapia di induzione con almeno due biologici approvati per il trattamento della colite ulcerosa, se avevano una malattia cardiaca clinicamente rilevante o se avevano uveite o edema maculare. Dopo 10 settimane, i pazienti che hanno risposto clinicamente all’ozanimod in una delle due coorti sono stati randomizzati a ricevere ozanimod in doppio cieco o placebo per la fase di mantenimento (fino alla settimana 52). L’endpoint primario per entrambi i periodi di tempo era la percentuale di pazienti con remissione clinica, determinata dal punteggio Mayo in tre parti. I pazienti che hanno avuto una ricaduta hanno avuto la possibilità di passare all’estensione in aperto (ozanimod 0,92 mg) durante la fase di mantenimento, continuando così a beneficiare del farmaco [36,37].

Risultati di efficacia nella fase di induzione e di mantenimento

Alla settimana 10, la percentuale di pazienti con remissione clinica era significativamente più alta nel gruppo ozanimod rispetto al gruppo placebo (18,4% contro 6,0%, p<0,001). Sono stati osservati miglioramenti significativi con ozanimod rispetto al placebo anche per i tre principali endpoint secondari di risposta clinica, miglioramento endoscopico e guarigione mucosa (p<0,001 per tutti i confronti). La percentuale di pazienti con remissione istologica è stata di 10,8 punti percentuali (intervallo di confidenza al 95%, da 5,8 a 15,8) più alta con ozanimod rispetto al placebo. I risultati di efficacia per i pazienti della coorte 2 sono stati simili a quelli dei pazienti trattati con ozanimod nella coorte 1.

Dei 457 pazienti che hanno risposto all’ozanimod durante la fase di induzione e sono stati successivamente randomizzati alla fase di mantenimento, il 37,0% nel gruppo ozanimod e il 18,5% nel gruppo placebo hanno avuto una remissione clinica alla settimana 52 (p<0,001). Anche tutti gli endpoint secondari chiave sono stati significativamente migliorati dalla terapia con ozanimod rispetto al placebo alla settimana 52; anche l’incidenza della remissione istologica è migliorata con la terapia con ozanimod. Le dimensioni dell’effetto del trattamento nei pazienti con esposizione ad antagonisti del TNF erano simili a quelle dei pazienti senza tale esposizione. I risultati delle analisi di sensibilità per l’endpoint primario (sia durante la fase di induzione che di mantenimento) sono stati coerenti con quelli dell’analisi primaria.

Un’analisi post-hoc ha mostrato che le scale secondarie per il sanguinamento rettale e la frequenza delle feci sono diminuite alla seconda settimana (cioè una settimana dopo il completamento dell’aggiustamento della dose durante la fase di induzione) nei pazienti che ricevevano ozanimod. Sia nella fase di induzione che in quella di mantenimento, è stata osservata una maggiore riduzione dei livelli di calprotectina fecale dal basale con ozanimod rispetto al placebo.

Figura 2 [36] mostra sotto A l’endpoint primario (area ombreggiata) e i principali endpoint secondari della fase di induzione (coorte 1) alla settimana 10, e sotto B l’endpoint primario (area ombreggiata) e i principali endpoint secondari della fase di mantenimento alla settimana 52. Sono indicate le percentuali di pazienti con ciascun endpoint (nonché il numero e il numero totale di pazienti) e le differenze tra i gruppi sono indicate in punti percentuali con intervalli di confidenza (IC) al 95%. I punti finali sono indicati nell’ordine della procedura di test gerarchica. La popolazione intention-to-treat modificata comprendeva tutti i pazienti randomizzati a ricevere almeno una dose di ozanimod o di placebo. L’analisi nella fase di induzione si è basata sul test Cochran-Mantel-Haenszel a due lati ed è stata stratificata in base all’uso di glucocorticoidi al momento dello screening e all’uso precedente di un antagonista del TNF. L’analisi nella fase di mantenimento si è basata sul test Cochran-Mantel-Haenszel a due lati ed è stata stratificata in base allo stato di remissione clinica alla settimana 10 della fase di induzione e all’uso di glucocorticoidi alla settimana 10 della fase di induzione. I dati mancanti sono stati trattati con l’imputazione della “non risposta”. La remissione clinica è stata definita come un subscore di sanguinamento rettale pari a 0, un subscore di frequenza delle feci pari a 1 o meno (più una riduzione di ≥1 punto rispetto al basale) e un subscore di endoscopia mucosa pari a 1 o meno, senza friabilità. La risposta clinica è stata definita come una riduzione del punteggio Mayo a tre componenti di almeno 2 punti e di almeno il 35% rispetto al basale, e una riduzione del sottopunteggio del sanguinamento rettale di almeno 1 punto o un sottopunteggio assoluto del sanguinamento rettale di 1 o meno. Il miglioramento endoscopico è stato definito come un subscore di endoscopia mucosa pari o inferiore a 1, senza friabilità. La guarigione della mucosa è stata definita come un miglioramento endoscopico più una remissione istologica (cioè un punteggio Geboes di <2,0 su una scala da 0 a 5,4, con punteggi più alti che indicano un’infiammazione più grave e un’assenza di neutrofili nelle cripte epiteliali o nella lamina propria e nessun aumento di eosinofili, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione). Il mantenimento della remissione è stato definito come la remissione clinica a 52 settimane nel sottogruppo di pazienti con remissione alla settimana 10. La remissione senza glucocorticoidi è stata definita come remissione clinica dopo 52 settimane senza assunzione di glucocorticoidi per almeno 12 settimane. La remissione sostenuta è stata definita come una remissione sia alla settimana 10 che alla settimana 52.

Profilo di sicurezza e tollerabilità

Al 30 settembre 2020, 760 pazienti (65,5%) sono stati trattati con ozanimod 0,92 mg per ≥1 anno e 432 (37,3%) per ≥2 anni. Gli eventi avversi (TEAE) si sono verificati nel 70% dei pazienti, tra i più comuni la linfopenia. La percentuale di pazienti con TEAE è stata più alta nei primi tre mesi di trattamento con ozanimod e successivamente è diminuita. Con l’aumento della durata della terapia e dell’esposizione dei pazienti, non si è verificato un accumulo di TEAE. Nell’8,0% dei pazienti, i TEAE negli studi hanno portato all’interruzione del trattamento [38], spiega il PD Dr med Luc Biedermann, medico senior della Clinica di Gastroenterologia ed Epatologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo. Complessivamente, l’incidenza di TEAEs nella fase di induzione è stata del 40,1% nei pazienti che hanno ricevuto ozanimod e del 38% nei pazienti che hanno ricevuto placebo, mentre l’incidenza complessiva di TEAEs nella fase di mantenimento è stata del 49,1% con ozanimod e del 36,6% con placebo. Durante la fase di induzione, i TEAE più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto ozanimod e placebo, rispettivamente, sono stati l’anemia (4,2% vs. 5,6%), la rinofaringite (3,5% vs. 1,4%) e la cefalea (3,3% vs. 1,9%) Durante la terapia di mantenimento, i TEAE più comuni nei pazienti che hanno ricevuto ozanimod e placebo, rispettivamente, sono stati l’aumento dell’alanina aminotransferasi, l’aumento della γ-glutamiltransferasi, l’artralgia, la nasofaringite e la cefalea, tutti verificatisi in meno del 5% dei pazienti. I TEAE gravi si sono verificati nel 4,0% dei pazienti con ozanimod rispetto al 3,2% con placebo durante la fase di induzione. Mentre i TEAE gravi durante la terapia di mantenimento si sono verificati nel 5,2% dei pazienti con ozanimod e nel 7,9% dei pazienti nel gruppo ozanimod/placebo (Tabella 2) [36].

Diminuzione della conta assoluta dei linfociti: Una diminuzione media della conta assoluta dei linfociti (ALC) al 47% del basale è stata osservata nei pazienti trattati con ozanimod all’ultima valutazione del trattamento. Il valore medio di ALC era di 1,93 cellule ×^109/L al basale e di 0,84 cellule ×^109/L all’ultima valutazione post-trattamento. La riduzione dei livelli di ALC è stata evidente alla settimana 5 (la prima valutazione post-basale) ed è persistita per tutto il trattamento a lungo termine, in linea con il meccanismo d’azione previsto di ozanimod. In tutti i gruppi di trattamento, l’ALC medio al basale rientrava nell’intervallo normale (definito come 1,02-3,36 ×^109/L). Nei pazienti passati dal trattamento di induzione con ozanimod al placebo per la terapia di mantenimento, l’ALC alla settimana 52 era dell’8,3% al di sotto del limite inferiore del range di normalità (<1,02 ×^109/L), rispetto al 7,0% dei pazienti che ricevevano un placebo continuo. Non sono state segnalate interruzioni di ozanimod a causa di un ALC basso (<0,5 ×^109/L o <0,2 ×^109/L), né sono state segnalate infezioni gravi o opportunistiche con un ALC concomitante <0,2 x^109/L(Tabella 3) [33].

Infezioni durante le fasi dello studio: Durante la fase di avvio dell’UC controllata, la percentuale di pazienti con TEAE da infezione è stata del 9,9% e del 10,7% nei pazienti con ozanimod e placebo, rispettivamente; la percentuale di pazienti con TEAE da infezione grave è stata dello 0,8% e dello 0,4% nei pazienti con ozanimod e placebo, rispettivamente. In tutti gli studi sull’UC, i tassi di incidenza aggiustati per l’esposizione di TEAE infettivi erano 22,81 e 31,43 per 100 PJ per i pazienti con ozanimod e placebo, rispettivamente; i tassi di incidenza aggiustati per l’esposizione di TEAE infettivi gravi erano 1,32 e 2,84 per 100 PJ per i pazienti con ozanimod e placebo, rispettivamente. I TEAE di infezione più comuni in entrambi i pool sono stati nasofaringite e URTI. Inoltre, durante la fase di induzione controllata dell’UC, sono state osservate infezioni da herpes zoster nello 0,4% e nello 0% dei pazienti trattati con ozanimod rispetto al placebo, rispettivamente; in tutti gli studi sull’UC, sono state osservate infezioni da herpes zoster nel 2,2% e nello 0,4% dei pazienti trattati con ozanimod rispetto al placebo, rispettivamente (Tabella 4) [39,40]. Indipendentemente dall’uso di corticosteroidi al momento dello screening, l’incidenza di infezioni (di qualsiasi gravità) era più alta con ozanimod rispetto al placebo; tuttavia, l’incidenza di infezioni gravi era simile tra ozanimod e placebo. L’incidenza di infezioni e infezioni gravi per 100 PJ è stata generalmente più bassa nei pazienti trattati con ozanimod rispetto al placebo. Le infezioni nei pazienti che ricevevano ozanimod erano per lo più caratterizzate da infezioni non gravi del tratto respiratorio superiore e nasofaringiti. Gli IR per 100 PY per le infezioni opportunistiche sono stati più alti con ozanimod, comprese le infezioni non gravi da herpes zoster.

Epatotossicità: gli innalzamenti degli enzimi epatici verificatisi nei pazienti trattati con ozanimod erano asintomatici. Meno dell’1% dei pazienti ha raggiunto un valore di ALT o AST >5 × ULN. Nella maggior parte dei pazienti, i rialzi sono scomparsi con il proseguimento del trattamento e nessun paziente ha manifestato un grave danno epatico correlato al farmaco (Tabella 5) [39,40].

Oftalmologia: I casi di edema maculare confermati erano associati a fattori di rischio preesistenti e/o a malattie concomitanti (Tab. 6) [39,40].

Cardiovascolare: nei pazienti (terapia di mantenimento dell’UC) trattati con ozanimod, ci sono stati cambiamenti medi minimi rispetto al basale nella frequenza cardiaca a ogni visita; il cambiamento medio rispetto al basale alla settimana 52 è stato di -1,0 bpm (battiti al minuto) [41]. Non ci sono stati cambiamenti significativi negli intervalli PR, QRS o QT e nessun blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado durante la durata degli studi. I livelli medi di SBP e DBP erano numericamente superiori ai livelli BL pre-trattamento per ozanimod, indipendentemente dalla ri-randomizzazione; i livelli di DBP sono rimasti superiori ai livelli BL nel gruppo ozanimod-ozanimod, e i livelli medi di SBP e DBP sono tornati vicino ai livelli BL nei pazienti ozanimod-placebo (Tabella 7) [41,42].

Malignità: per ozanimod rispetto al placebo, l’incidenza di malignità in tutti gli studi sull’UC è stata rispettivamente dell’1,0% e dello 0,4%, e l’IR complessivo di malignità per 100 PJ è stato rispettivamente di 0,63 e 0,81 (Tabella 8) [39,40].

Messaggi da portare a casa

Ozanimod è il primo modulatore del recettore S1P per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave negli adulti.
Il modulatore del recettore S1P impedisce ai linfociti di lasciare il tessuto linfoide secondario e porta ad una diminuzione della
linfociti circolanti nel sangue. Questo può ridurre la migrazione dei linfociti nel tessuto intestinale infiammato.
La difesa immunitaria viene mantenuta sotto Ozanimod.
L’analisi ad interim dello studio TRUE NORTH OLE ha fornito la prova della durata a lungo termine dell’efficacia dell’ozanimod.
Nel complesso, i risultati di sicurezza sono stati coerenti con quelli precedentemente riportati con ozanimod negli studi di fase 3 nella sclerosi multipla [43–45].

Letteratura:

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Cohen JA, et al: Sicurezza ed efficacia dell’ozanimod rispetto all’interferone beta-1a nella sclerosi multipla recidivante (RADIANCE): uno studio multicentrico, randomizzato, di fase 3 della durata di 24 mesi. Lancet Neurol 2019; 18: 1021-1033.