Principi della terapia farmacologica

Una diagnosi confermata, pazienti convinti del senso e dello scopo del trattamento: può sembrare banale, ma per quanto riguarda un trattamento farmacologico che potrebbe durare tutta la vita, questi aspetti sono molto importanti. Oltre a una panoramica compatta dei diversi principi attivi, vengono discusse le caratteristiche speciali del trattamento farmacologico nei bambini.

Le crisi epilettiche e le epilessie sono situazioni cliniche comuni e sono note da migliaia di anni. Già sulle tavolette cuneiformi dell’epoca dei Babilonesi, nel II secolo a.C.. BC vengono registrati i primi testi medici sulle epilessie. Nel corso dei secoli, quindi, sono state utilizzate un numero e una varietà di procedure altrettanto grandi per trattare le crisi epilettiche. Anche se Ippocrate aveva già scritto intorno al 500 a.C. L’epilessia era considerata una malattia che aveva origine nel cervello, ma questa conoscenza è stata dimenticata e così per molto tempo (e ancora oggi in alcune regioni del mondo) i pazienti con epilessia sono stati considerati come posseduti dal demonio e trattati con esorcismi e altre misure religiosamente giustificate. Solo nel 17°/18° secolo e soprattutto nel XIX secolo, la visione scientifica di oggi ha lentamente prevalso [1]. Il ginecologo della Regina Vittoria, Sir Charles Locock, descrisse per la prima volta l’effetto antiepilettico del bromuro di potassio su Lancet nel 1857, stabilendo così il moderno trattamento farmacologico delle epilessie [2]. Nel 1912, fu aggiunto un altro farmaco, il fenobarbital, che ancora oggi svolge un ruolo nel trattamento delle epilessie. Da allora, sono state scoperte o testate diverse sostanze. (Fig. 1), anche se nessuna di queste sostanze ha ancora dimostrato di avere un effetto antiepilettico vero e proprio, ma solo un effetto anticonvulsivante, cioè di soppressione delle crisi. Sarebbe quindi più corretto parlare di anticonvulsivanti e non di antiepilettici.

Per poter effettuare una buona terapia farmacologica per l’epilessia, la diagnosi di epilessia deve essere prima confermata. Questo può sembrare banale, ma non lo è affatto nella pratica clinica quotidiana, poiché spesso, soprattutto all’inizio dell’epilessia, sono disponibili solo descrizioni rudimentali delle crisi e il tasso di diagnosi errate è sorprendentemente alto. In particolare, la sincope causata, ad esempio, da un’aritmia cardiaca o da una disregolazione circolatoria può anche essere accompagnata da scariche cloniche e quindi fingere una crisi epilettica tonico-clonica. Anche i disturbi funzionali o i disturbi del movimento ipercinetici, come la mioclonia, devono essere considerati nella diagnosi differenziale. Poiché il trattamento dell’epilessia, soprattutto negli adulti, spesso comporta una terapia farmacologica a vita e richiede un alto livello di aderenza alla terapia, il paziente deve essere convinto del senso e dello scopo del trattamento. In caso di incertezza, si dovrebbe prendere in considerazione un esame EEG video a lungo termine per confermare la diagnosi.

Cause

Oltre all’anamnesi e alla descrizione delle crisi, l’EEG e la diagnostica per immagini, preferibilmente una cMRI, sono utilizzati principalmente per diagnosticare le epilessie. Anche il progresso tecnico dei dispositivi di risonanza magnetica deve essere preso in considerazione, in modo che se la risonanza magnetica è negativa, può essere utile una ripetizione con un dispositivo più recente e l’esecuzione di protocolli speciali di risonanza magnetica per l’epilessia. L’obiettivo della diagnostica è quello di chiarire la causa o le cause della malattia nel modo più accurato possibile. Si può ottenere una classificazione in una sindrome epilettica, che influenza la selezione dell’anticonvulsivante appropriato.

Naturalmente, le cause dell’epilessia nei bambini e negli adulti sono in parte diverse. Nei bambini, ad esempio, predominano le epilessie dovute alla predisposizione genetica (ad esempio, l’epilessia di assenza e l’epilessia di Rolando), dovute a malformazioni cerebrali congenite o all’asfissia perinatale, e le crisi epilettiche dovute a disturbi metabolici (ad esempio, le epilessie dipendenti dalla vitamina B6). Nei bambini si verificano anche epilessie dovute a danni cerebrali acquisiti. A differenza dei bambini, tuttavia, questi rappresentano di gran lunga la percentuale maggiore di nuove epilessie negli adulti. A causa del cambiamento demografico, l’incidenza delle epilessie in età avanzata sta aumentando in modo significativo, il che porta a nuove sfide nella terapia farmacologica in questa fascia di età (Fig. 2).

Epilettologia pediatrica

Nel contesto della diagnosi e della terapia delle epilessie nei bambini, lo stadio di sviluppo e l’età dei bambini vengono aggiunti come ulteriori dimensioni. Pertanto, la frequenza e il tipo di epilessie differiscono in modo significativo nei rispettivi gruppi di età pediatrica. Storicamente, per molto tempo non è stato chiaro come classificare le numerose sindromi all’interno del grande gruppo dei disturbi convulsivi; a questo proposito, lo sviluppo della diagnostica EEG da parte di Hans Berger a metà del secolo scorso ha portato grandi progressi. Gli esempi includono l’epilessia Watanabe, la sindrome di West, l’epilessia di Rolando e l’epilessia da assenza. L’epilessia Watanabe, ad esempio, è l’epilessia benigna del neonato che si verifica nei primi tre mesi e scompare entro la fine del primo anno di vita. La sindrome di West è stata descritta per la prima volta da William James West nel 1841 a Tonbridge, raffigurando le caratteristiche crisi flash Nick Salam. La sindrome di West è un’epilessia generalizzata associata a spasmi e si manifesta in genere tra i tre e i sei mesi di età. È scatenata da una serie di possibili cause (polietiologia). La sindrome di West è un buon esempio di come cause diverse portino a un percorso finale fisiopatologico comune e quindi presentino lo stesso quadro clinico elettroencefalografico e semiologico. Un altro classico disturbo convulsivo pediatrico è l’epilessia di Rolando, epilessia focale idiopatica benigna. Anche questo ha un’età tipica e si verifica soprattutto nei bambini e nei giovani scolarizzati. Caratteristico è l’esordio con parestesia formicolante ed espressioni motorie nell’area del viso e non di rado con arresto del linguaggio. L’EEG mostra le classiche “onde acute” trifasiche sulla regione centrale. Nei bambini un po’ più grandi, si osserva la classica assencenepilessia giovanile, che è accompagnata da rigidità e mancanza di reattività agli stimoli. Spesso il sospetto diagnostico viene fatto dagli insegnanti perché i bambini sembrano assenti in classe a causa di “sogni ad occhi aperti”. L’EEG mostra parossismi generalizzati di onde spike 3/s durante le assenze.

Da questo estratto delle sindromi epilettiche pediatriche si può già intuire che la terapia deve essere specifica in base alla caratterizzazione della sindrome epilettica [5].

Terapia farmacologica per i bambini

La scelta dell’anticonvulsivante per la terapia a lungo termine nei bambini è influenzata in modo decisivo dalla caratterizzazione del disturbo convulsivo. Oltre alla sindrome epilettica, altri aspetti come lo sviluppo e l’obiettivo terapeutico sono ovviamente decisivi per la scelta. Tuttavia, per tutte le epilessie, il trattamento acuto di una crisi si basa su una benzodiazepina, di solito midazolam o clonazepam. Le forme orali, rettali e nasali di midazolam sono disponibili in ambito ambulatoriale.

Per le epilessie Watanabe e le epilessie infantili benigne, sono diventate popolari la carbamazepina o l’oxcarbazepina. La sindrome di West viene trattata classicamente con un regime che comprende vigabatrin e steroidi. L’epilessia di Rolando è trattata in modo classico principalmente con sultiam o oxcarbazepina, mentre le assenze sono solitamente trattate con etosuccimide.

Oltre a queste sindromi epilettiche classiche, ci sono ovviamente anche epilessie nei bambini che sono il risultato di cambiamenti strutturali, ad esempio dopo un incidente o un’infezione. Lamotrigina, levetiracetam o oxcarbazepina si sono affermati in questo caso, simili a quelli utilizzati negli adulti. In molte altre sindromi epilettiche, come l’epilessia mioclonica giovanile o la sindrome di Lennox-Gastaut, nonché l’epilessia mioclonico-astatica, il valproato si è affermato come farmaco di prima scelta [7].

La regola generale in epilettologia pediatrica è quella di puntare alla monoterapia, se possibile, per evitare effetti negativi sullo sviluppo del bambino [6]. Quando si considerano gli obiettivi del trattamento, è importante tenere presente che il grado di mobilità del bambino ha un’influenza decisiva sull’obiettivo del trattamento. Per esempio, un bambino che si muove nel traffico o che va in piscina è significativamente più a rischio di crisi epilettiche rispetto a un bambino immobile. Con l’avanzare dell’età e l’indipendenza dai genitori, vengono alla ribalta anche altri aspetti, come l’assunzione di farmaci in modo indipendente e la compliance alla terapia.

In molte sindromi epilettiche, un numero non trascurabile di pazienti sarà libero da crisi anche senza farmaci dopo il completamento della maturazione cerebrale, per cui l’epilettologo pediatrico dovrebbe pianificare un tentativo di cessazione. Si dovrebbe quindi discutere con la famiglia, in una fase iniziale, quando e come potrebbe avvenire un tentativo di sbocco, anche se si tratta ancora di diversi anni nel futuro. Inoltre, per i pazienti che dipenderanno dagli anticonvulsivi per il resto della loro vita, è importante garantire un’assistenza continua durante il passaggio dalla pediatria alla medicina per adulti.

Terapia farmacologica per gli adulti

Dopo la conferma della diagnosi di epilessia, si deve discutere con il paziente quale sintomo target deve essere trattato. Nella maggior parte dei casi, si tratta di crisi tonico-cloniche “grandi”, diffuse bilateralmente (“grand mal”), che rappresentano un peso considerevole per le persone colpite, ma naturalmente anche per i loro familiari, e comportano un rischio di lesioni fino alla morte improvvisa e inaspettata (SUDEP – “sudden unexpected death in epilepsy patients”). Anche le crisi puramente focali fino a quel momento possono occasionalmente portare a una grande crisi tonico-clonica che si diffonde bilateralmente con le relative conseguenze. Alcuni pazienti notano o non sono consapevoli della non ricordano le loro crisi, motivo per cui il termine “senza crisi” è spesso difficile nella pratica clinica quotidiana. Ripetute crisi epilettiche resp. un’elevata frequenza di crisi epilettiche (comprese quelle subcliniche) può anche portare a disturbi cognitivi nel corso della malattia [8]. L’indicazione al trattamento deve quindi essere discussa con il paziente nel singolo caso.

Il trattamento inizia quindi con un anticonvulsivante appropriato (vedere sotto), che viene dosato fino a una dose target iniziale. Se si verificano ulteriori crisi epilettiche a questa dose, la dose di questo preparato deve essere esaurita fino alla soglia di tolleranza, prima di passare a un’altra sostanza o a una terapia combinata (add-on). La soglia di tolleranza varia molto a seconda della sostanza e dell’individuo.

Oggi sono disponibili diverse sostanze per il trattamento delle epilessie negli adulti. Gli agenti più comunemente utilizzati oggi sono la lamotrigina, il levetiracetam, il valproato e la carbamazepina, con nuovi preparati che arrivano continuamente sul mercato. Tuttavia, le sostanze più recenti non sono necessariamente più efficaci rispetto a quelle più vecchie, ma hanno significativamente meno effetti collaterali e di solito anche meno interazioni con altri farmaci   [7]. Tuttavia, nelle grandi sperimentazioni farmacologiche, che di solito vengono condotte su pazienti affetti da epilessia refrattaria alla terapia, una certa percentuale di pazienti (circa il 10-20%) diventa addirittura libera da crisi con una nuova sostanza, per cui una sperimentazione terapeutica corrispondente con una nuova sostanza può essere giustificata.

Lamotrigina: questo preparato è disponibile dalla metà degli anni ’90 e di solito è molto ben tollerato senza effetti collaterali. Può essere utilizzato sia per le epilessie focali (strutturali) che per quelle generalizzate. Si tratta di un bloccante dei canali del sodio solo per via orale.  Lo svantaggio principale è che deve essere dosato molto lentamente per evitare le temute reazioni allergiche cutanee, che possono arrivare fino alla sindrome di Lyell o di Stevens-Johnson, potenzialmente letali. La prima dose target abituale è di 150 mg (negli anziani) e 200 mg (dose standard) e viene raggiunta solo dopo 4-6 settimane. A causa della lunga emivita di circa 24-35 ore, la lamotrigina può anche essere somministrata solo una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere spesso aumentata in modo significativo fino a 500-800 mg al giorno nel corso del trattamento, grazie alla buona tollerabilità [9].

L’uso durante la gravidanza è possibile ed è associato solo a un leggero aumento del rischio di malformazione [10]. Nella vita di tutti i giorni, occorre notare alcune interazioni farmacologiche rilevanti della lamotrigina: ad esempio, l’etinilestradiolo presente nei contraccettivi ormonali con componenti estrogeni e progestinici (“pillola”) può praticamente dimezzare il livello plasmatico della lamotrigina, il che può portare, da un lato, a una protezione insufficiente contro le crisi epilettiche durante l’assunzione della pillola e, dall’altro, a un aumento significativo dei livelli con i relativi effetti collaterali durante la sospensione della pillola. [11]. Le donne devono quindi essere consigliate di conseguenza e noi raccomandiamo un preparato solo progestinico o uno IUD per la terapia con lamotrigina. Nel caso di terapie combinate, si deve tenere conto in particolare dell’interazione con il valproato. Il valproato inibisce in modo significativo la scomposizione della lamotrigina, per cui è necessario scegliere un regime di up-dosing molto più lento e una dose totale di lamotrigina inferiore [9]. D’altra parte, questa combinazione è spesso di grande successo grazie alla lenta metabolizzazione e quindi alle minime fluttuazioni dei livelli.

Levetiracetam: questo preparato può essere utilizzato per le epilessie focali e anche generalizzate ed è disponibile sia in compresse che in sciroppo e per uso endovenoso, per cui svolge un ruolo importante nella terapia acuta in ospedale. La prima dose target va da 750 mg (anziani) a 1000 mg (dose standard). Può essere aumentato a circa 4000 mg e viene somministrato due volte al giorno (emivita circa 7 ore). L’effetto è mediato dalla proteina vescicola pre-sinaptica SV2. Il levetiracetam è difficilmente legato alle proteine plasmatiche e non ha praticamente alcun potenziale di interazione. Tuttavia, i sintomi psichiatrici come irritabilità, irrequietezza interiore, aggressività, ansia e depressione possono essere gli effetti collaterali principali. In letteratura, il tasso di questi effetti collaterali è indicato come 10-15%; nella pratica clinica, questo tasso sembra essere ancora più alto, pari al 20-30%, anche se non sempre porta a un cambiamento della terapia. L’uso nei pazienti con problemi comportamentali e/o ad esempio con lesioni cerebrali frontali non è quindi favorevole. Il levetiracetam ha un buon effetto sulla mioclonia. Insieme alla lamotrigina, è il farmaco di prima scelta in gravidanza.

Un ulteriore sviluppo del levetiracetam è il brivaracetam ^(Briviact®), che è stato approvato come nuovo anticonvulsivante in Svizzera alla fine del 2016. Questo preparato ha meno effetti collaterali psichiatrici rispetto al levetiracetam con (almeno) lo stesso buon effetto, la dose target è di 100-200 mg, divisa in due dosi, può essere dosata rapidamente resp. la dose target può essere iniziata direttamente. Quando si passa dal levetiracetam al brivaracetam (per esempio a causa di sintomi psichiatrici), il passaggio può essere effettuato “durante la notte” con un rapporto di 10-15 a 1 (per esempio 1000 mg di levetiracetam per 100 mg di brivaracetam).

Valproato: il valproato è una sostanza scoperta negli anni ’60 e tuttora svolge un ruolo importante nel trattamento delle epilessie. Probabilmente agisce potenziando i meccanismi GABAergici e viene utilizzato nelle epilessie focali e in quelle generalizzate. Soprattutto per quest’ultima, è spesso considerata la terapia più efficace. La prima dose target abituale è di 1000 mg, suddivisa in due dosi, anche se il preparato a rilascio prolungato può essere somministrato una sola volta al giorno. A differenza della maggior parte degli altri anticonvulsivi, il valproato viene metabolizzato prevalentemente a livello epatico, pertanto può essere utilizzato anche nell’insufficienza renale. Gli effetti collaterali più rilevanti sono un aumento di peso spesso significativo e un possibile rallentamento cognitivo. Il valproato è un potente inibitore enzimatico, pertanto le interazioni rilevanti devono essere prese in considerazione durante il trattamento nella pratica clinica. In combinazione con la lamotrigina, la degradazione della lamotrigina viene inibita, il che aumenta significativamente il livello di lamotrigina e può quindi portare a segni di intossicazione (veda sopra). La terapia antibiotica con carbapenem può causare un calo significativo dei livelli di valproato entro 24-48 ore, che può portare allo stato epilettico [12]. Il metabolismo nel fegato può portare ad un aumento della produzione di ammoniaca, che può causare encefalopatia. Per le donne in età fertile, risp. Non deve essere utilizzato allo stesso modo a causa della sua notevole teratogenicità. devono essere utilizzati solo dopo una dettagliata valutazione dei rischi e dei benefici e una dichiarazione scritta di consenso da parte della donna interessata (veda anche la sezione Gravidanza).

Carbamazepina: anche la carbamazepina fu scoperta negli anni ’60. È un bloccante dei canali del sodio utilizzato per le epilessie focali. Nelle epilessie generalizzate, può verificarsi un peggioramento della situazione delle crisi, in particolare delle mioclonie e delle assenze. La prima dose target abituale è di 800 mg, suddivisa in due dosi (emivita dovuta all’autoinduzione 16-24 ore, con una dose singola di circa 36 ore [9]). L’effetto collaterale più rilevante della carbamazepina è la vertigine, talvolta con nistagmo, a causa del suo ristretto intervallo terapeutico. Anche le reazioni cutanee non sono rare con la carbamazepina, che è associata a specifici alleli HLA, presenti soprattutto in giapponesi, cinesi e tailandesi, ma un po’ meno frequentemente nei caucasici. Poiché la carbamazepina è un forte induttore enzimatico e quindi ci sono molte interazioni farmacologiche, il suo uso nei pazienti anziani è spesso limitato, anche se di per sé ha un buon effetto anticonvulsivo. Può essere usato in gravidanza, anche se i tassi di aborto spontaneo sono un po’ più alti rispetto alla lamotrigina e al levetiracetam [10].

Situazioni speciali –  Gravidanza

C’è una particolare necessità di consulenza per le giovani donne in età fertile affette da epilessie, in relazione a una possibile gravidanza. L’epilessia di per sé non è un motivo per non rimanere incinta e in oltre il 90% dei casi le donne con epilessia di solito partoriscono bambini sani senza complicazioni. Tuttavia, ci sono alcune cose importanti da considerare [13]. La sostituzione dell’acido folico dovrebbe essere iniziata già se si desidera un figlio, cioè prima che si verifichi una gravidanza (vedere anche l’articolo sull’epilessia e il desiderio di avere figli a pagina 18 di questo numero).

La cosa più importante è certamente l’impostazione ottimale del farmaco per proteggere la donna e il nascituro dalle crisi epilettiche durante la gravidanza. La prima scelta nelle donne in gravidanza sono la lamotrigina e il levetiracetam, che hanno mostrato solo un leggero aumento del rischio di malformazioni in grandi studi di registro prospettici (ad esempio il registro EURAP) [10]. A differenza della lamotrigina e del levetiracetam, il rischio di malformazioni è molto elevato con il valproato (dose-dipendente fino a circa il 45%(!), soprattutto difetti del tubo neurale, ma anche disturbi cognitivi del bambino [14]). L’effetto teratogeno in questo caso si manifesta soprattutto nelle prime settimane di gravidanza, quando la donna spesso non sa nemmeno di essere incinta, per cui il valproato non deve essere utilizzato nelle donne in età fertile, se possibile; le autorità regolatorie hanno emesso le relative avvertenze (“lettera rossa”). Sarebbe auspicabile includere tutte le donne con epilessia e una terapia con anticonvulsivanti in un registro di gravidanza come il registro EURAP sopra citato, per ottenere dichiarazioni ancora più affidabili sulla teratogenicità delle singole sostanze. I moduli corrispondenti possono essere scaricati da internet, compilati da qualsiasi medico e inviati a un centro studi appropriato.

Limiti della terapia – chirurgia dell’epilessia

Sebbene la liberazione dalle crisi epilettiche sia spesso l’obiettivo primario del trattamento, questo viene raggiunto solo nel 60-70% circa dei pazienti in media – a seconda della sindrome epilettica. Anche con le terapie combinate, solo pochi pazienti diventano liberi da crisi in aggiunta. Questi tassi non sono aumentati in modo significativo negli ultimi decenni, anche con i nuovi farmaci. Pertanto, oltre a verificare la diagnosi di epilessia e la compliance, si dovrebbe prendere in considerazione la chirurgia dell’epilessia in una fase iniziale. Questo può portare alla guarigione permanente dall’epilessia nei pazienti idonei con epilessie focali fino a circa l’80-90%, a seconda dell’origine delle crisi. Negli ultimi anni, quindi, si è iniziato a ripensare alla chirurgia dell’epilessia come ultima risorsa, per passare a una terapia di (quasi) prima scelta (ad esempio, nel caso dell’epilessia del lobo temporale mesiale con sclerosi ippocampale – si veda anche l’articolo sul trattamento chirurgico a pagina 26 di questo numero). [15]).

Mentre in alcune epilessie infantili e adolescenziali si sa che la malattia “guarisce”, questo avviene raramente in età adulta. Tuttavia, un tentativo di interruzione prudente può essere giustificato in determinate circostanze (diagnosi errata di DD in passato?). D’altra parte, se la causa dell’epilessia persiste (ad esempio, malformazione, difetto post-traumatico o post-ischemico) e il paziente è libero da crisi, questo non deve essere messo a rischio.

In modo pragmatico, riduciamo la dose a un dosaggio basso nelle epilessie generalizzate, in assenza di crisi a lungo termine e su richiesta esplicita del paziente, mentre effettuiamo controlli EEG (l’EEG è più adatto a predire il rischio di recidiva di crisi nelle epilessie generalizzate che nelle epilessie focali). Eseguiamo quindi la fase finale del dosaggio sotto monitoraggio video-EEG a lungo termine, ma naturalmente rimane un certo rischio residuo di una crisi epilettica di ricaduta, che il paziente deve essere pronto a sopportare.

Messaggi da portare a casa

• La diagnosi di epilessia deve essere confermata.
• La frequenza e il tipo di epilessie differiscono in modo significativo nei gruppi di età pediatrica.
• La scelta del farmaco antiepilettico per la terapia a lungo termine nei bambini è influenzata in modo decisivo dalla caratterizzazione del disturbo convulsivo.
• In molte sindromi epilettiche, i pazienti saranno liberi da crisi senza farmaci una volta completata la maturazione cerebrale, per cui il tentativo di cessazione dovrebbe essere pianificato anche a lungo termine.
• Nell’epilettologia pediatrica, la monoterapia deve essere perseguita quando possibile.
• I dosaggi devono essere aumentati dalla prima dose target in base alle crisi epilettiche fino al limite di tolleranza; solo allora si passa a un altro preparato o add-on (terapia combinata/per gli adulti).
• Si devono considerare le interazioni farmacologiche: La carbamazepina è un induttore enzimatico, il valproato è un inibitore enzimatico, i carbapenemi possono abbassare drasticamente i livelli di valproato.
• Il valproato non deve essere usato nelle donne in età fertile, se possibile.

Letteratura:

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2. Brody MJ: Terapia farmacologica antiepilettica – la storia fino ad oggi. Sequestro 2010 Dic; 19(10): 650-655.
3. Werhahn KJ: Epilessia negli anziani. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(9): 135-142.
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6. Pellock JM, Bourgeois BFD, Dodson WE (eds.): Epilessia pediatrica. New York, Demos, 2007.
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9. Swissmedic: www.compendium.ch. Recuperato a luglio 2018
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16. Golyala A, Kwan P: Sviluppo di farmaci per l’epilessia refrattaria: gli ultimi 25 anni e oltre; Seizure 2017 Jan; 44: 147-156.

InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2018; 16(5): 12-17.